Skånelistan

Rekommenderade läkemedel

Förändringar och budskap

Dabigatran rekommenderas i första hand som sekundärprofylax efter stroke/TIA vid samtidigt förmaksflimmer på grund av tillgänglig specifik antidot och förväntad prisfördel i samband med patentutgång 2023.

Bakgrundsmaterial

Denna behandlingsrekommendation handlar om sekundärprevention efter stroke och TIA.

Terapiråd

Sekundärprevention utformas individuellt baserat på:

• etiologisk utredning samt
• individfaktorer som ålder, andra samtidiga sjukdomar och möjlighet att medverka till behandling.

Vid val av sekundärprofylax för stroke eller TIA är det väsentligt att i första hand ställa rätt diagnos och identifiera trolig etiologi för att sedan kunna agera enligt vetenskap och beprövad erfarenhet. Blodtryckssänkning med välbeprövade och prisvärda läkemedel har en mycket betydande profylaktisk effekt som endast överträffas av antikoagulation vid förmaksflimmer.

TIA och stroke ska enligt gällande vårdprogram utredas på sjukhus och ställningstagande till lämplig trombocythämmande behandling bör därmed ligga hos slutenvården. Det bör betonas att sekundärprofylax efter TIA och stroke ska startas utan dröjsmål. Risken för återinsjuknande i stroke kan vara så hög som 20 % de två första veckorna. God evidens finns för att risken för återinsjuknande kan sänkas kraftigt genom akut utredning och initiering av sekundärprofylax.

Blodtryckssänkande och blodfettssänkande behandling

Det finns gott vetenskapligt stöd för att bland annat statiner, ACE-hämmare och ARB förebygger både stroke och hjärtinfarkt även hos patienter med icke-förhöjda serumlipider respektive normala blodtrycksnivåer. Det sammantagna evidensläget talar för att patienter efter stroke normalt sett ska behandlas med blodtryckssänkande läkemedel, vid ischemisk stroke bör dessutom statin alltid insättas och är högprioriterade åtgärder i Nationella Riktlinjer för Stroke från Socialstyrelsen. Samma strategi rekommenderas vid förekomst av kliniskt tysta hjärninfarkter på CT/MR.

Betablockerare är ett sämre alternativ när det gäller att förebygga framtida strokeinsjuknande vid hypertoni. ACE-hämmare, tiaziddiuretika och kalciumantagonister har visat större riskminskning än betablockerare. God blocktryckskontroll är den viktigaste sekundärprofylaktiska åtgärden efter intracerebral blödning.

För information kring behandling av blodtryck, förhöjda blodfetter eller diabetes hänvisas främst till separata behandlingsrekommendationer.

Antitrombotisk behandling

Behandling med warfarin eller NOAK minskar den absoluta risken för ny ischemisk stroke med 8 % vid samtidigt förmaksflimmer jämfört med om ingen behandling ges. Insättning av antikoagulantia rekommenderas hos patienter med förmaksflimmer efter ischemisk stroke/TIA och är en kvalitetsindikator som rapporteras i nationella jämförelser. Behandling med antikoagulantia vid förmaksflimmer efter tidigare intracerebral blödning är föremål för flera pågående randomiserade kontrollerade studier, och rekommenderas i dagsläget inte rutinmässigt. Endovaskulär slutning av förmaksörat (LAAO) som alternativ till antikoagulation vid förmaksflimmer efter hjärnblödning är föremål för en nordisk randomiserad studie (STROKECLOSE) som för närvarande pågår vid flera svenska universitetssjukhus.

Efter ischemisk stroke eller TIA ges antitrombotisk behandling med:

• Trombocythämmare till patient utan samtidigt förmaksflimmer.
• Antikoagulantia till patient med samtidigt förmaksflimmer.

Trombocythämning med kombination av ASA och klopidogrel, insatt inom 24 timmar efter TIA eller minor stroke, rekommenderas under 21 dagar, därefter ASA eller klopidogrel i monoterapi. Vid etablerad ateroskleros eller annan tidigare kärlsjukdom (koronarsjukdom, perifer kärlsjukdom) kan klopidogrel vara ett lämpligare alternativ.

Antikoagulantia vid samtidigt förmaksflimmer:

• På grund av en gynnsammare säkerhetsprofil rekommenderas apixaban eller dabigatran vid nyinsättning före övriga NOAK. Med hänsyn till patentutgång för dabigatran 2023 och förväntad prisfördel rekommenderas dabigatran före apixaban.
• Vid särskilt behov av tillgång till antidot rekommenderas dabigatran.
• Följ FASS-dosering av NOAK, dosjustera ej enbart på grund av ålder.

Läkemedelsbehandling

Behandling för vuxna

Antitrombotisk behandling efter ischemisk stroke eller TIA

Trombocythämmare utan samtidigt förmaksflimmer

• På Skånelistan rekommenderas ASA och klopidogrel.
• ASA 75 mg en gång dagligen rekommenderas som förstahandsalternativ.
• Klopidogrel en gång dagligen rekommenderas som likvärdigt förstahandsalternativ, och är lämpligt vid intolerans mot ASA.
• Andra alternativ (ex tikagrelor, cilostazol, dipyridamol) rekommenderas inte generellt. Eventuell användning bör diskuteras med strokespecialist.

Trombocythämmare (utan samtidigt förmaksflimmer)

ASA medför en absolut riskreduktion på cirka 2 % för slaganfall och cirka 1 % för hjärtinfarkt och vaskulär död vardera. Ju lägre dos ASA desto lägre risk för gastrointestinala biverkningar. För långtidsbehandling med ASA rekommenderas 75 mg/dag, då högre doser ej visat bättre effekt som sekundärprofylax.

Behandling med ASA bör inledas snarast efter diagnos. Datortomografi (DT) ska utföras för att utesluta blödning eller annan patologi innan behandling påbörjas. Uppladdningsdos av ASA (300 mg) ges direkt efter DT följt av 75 mg dagligen.

Klopidogrel i monoterapi bedöms utgöra ett likvärdigt alternativ till ASA. Den hittills största studien avseende sekundärprofylax efter stroke med drygt 20 000 patienter (PROFESS) visade att klopidogrel var likvärdigt med kombinationen ASA + dipyridamol. Det saknas direkt jämförande studier som visar att klopidogrel skulle vara överlägset monoterapi med ASA.

Klopidogrel + ASA som kombinationsbehandling:
Kombinerad antitrombotisk behandling (DAPT) rekommenderas under 21 dagars tid efter minor stroke/TIA om ej indikation för antikoagulation föreligger. Ska påbörjas under första dygnet från insjuknande efter undersökning med CT/MR. Uppladdningsdoser första dygnet (300 mg av båda preparaten). Arbetsgruppen avråder från långtidsanvändning av kombinationsbehandling.

Antikoagulantia vid kardiell embolisering utan förmaksflimmer

Vid akut hjärtinfarkt med manifest embolisering eller ekokardiografiskt påvisad apikal hjärttromb rekommenderas behandling med warfarin under 3–6 månader.

Vid övriga tillstånd med väletablerad kardiell embolikälla – till exempel förekomst av mekanisk hjärtklaff – är behandlingstiden i regel permanent. INR 2,0–3,0 eftersträvas och antikoagulantiabehandling bör generellt omprövas årligen.

Observera att användning av NOAK som profylax mot kardiella embolier endast gäller indikation förmaksflimmer. Vid samtidig mekanisk hjärtklaff eller mitralisstenos skall warfarin användas.

Antikoagulantia vid samtidigt förmaksflimmer

• Vid nyinsättning rekommenderas NOAK.
• På Skånelistan rekommenderas i första hand dabigatran, och i andra hand apixaban.

På grund av gynnsammare säkerhetsprofil rekommenderas i första hand apixaban och dabigatran före övriga NOAK om inte särskilda skäl föreligger. En rad individuella faktorer kan vägas in.

• Antikoagulantia (vid samtidigt förmaksflimmer)
• Antikoagulantia som strokeprofylax vid förmaksflimmer (pdf)

Nya perorala antikoagulantia för strokeprevention vid förmaksflimmer har visats ha likvärdig effekt med warfarin. Den absoluta risken att drabbas av intrakraniell blödning vid NOAK är dock nästan halverad jämfört med behandling med warfarin när man slår ihop studier med olika NOAK. Riskreduktion gällande traumatisk intrakraniell blödning, ex subduralhematom, är reducerad vid behandling med NOAK i samma nivå som vid spontana intracerebrala blödningar i jämförelse med warfarin. I de patientgrupper som var med i pivotala studier vid förmaksflimmer, hade dock en betydligt lägre andel rätt doserat warfarin än vad som är standard i Sverige, definierat som tiden inom terapeutiskt PK-intervall, TTR (time in therapeutic range).

Under svenska förhållanden bedöms NOAK inte som effektivare än warfarin, men den halverade risken för intrakraniell blödning förefaller gälla även i jämförelse med välinställda waranbehandlade patienter med högt TTR. En samlad bedömning är att välfungerande behandling med warfarin, definierat som TTR på minst 75 %, fortsatt kan rekommenderas.

Insättning av antikoagulantia efter TIA/ischemisk stroke ska föregås av datortomografi eller magnetkameraundersökning av hjärnan. Hittills har konsensus funnits att vänta med insättande i upp till två veckor efter strokeinsjuknandet vid stora territoriella infarkter på grund av förhöjd risk för hemorragisk transformation. I den nyligen publicerade TIMING-studien, som studerade tidig (≤ 4 dagar) jämfört med fördröjd insättning (5-10 dagar) av NOAK vid förmaksflimmer i samband med akut ischemisk stroke, drabbades ingen av de 888 randomiserade patienterna av symptomgivande intracerebral blödning, och numeriskt färre patienter i den tidigt behandlade gruppen fick ny ischemisk stroke. Vid ischemisk stroke eller TIA bör start av NOAK därför snarast möjligt eftersträvas.

Kontraindikation mot behandling med antikoagulantia bedöms inte föreligga hos mer än 5 % av patienterna. Den profylaktiska effekten är så kraftig att förekomst av intrakraniell blödning, ex subduralhematom, i anamnesen inte nödvändigtvis är en kontraindikation för patienter med förmaksflimmer om risken för embolisk stroke är hög enligt CHA2DS2-Vasc. Vid tidigare intracerebral blödning och samtidigt förmaksflimmer rekommenderas i första hand erbjudande om deltagande i pågående studier.

CHA2DS2­Vasc

Man bör alltid överväga behandling med antikoagulantia hos patienter med förmaksflimmer och fler riskfaktorer för hjärt­kärlsjukdomar, även om de ännu inte haft någon kliniskt manifest embolisering.

Det är viktigt att minska risken för allvarlig blödningskomplikation vid antikoagulantiabehandling. Särskild vikt läggs vid att:

• ha god hypertonikontroll
• undvika att kombinera antikoagulantia med andra läkemedel som ökar blödningsrisken, framförallt antitrombotiska läkemedel (trombocythämmare, heparinoider) och NSAID.

Behandling för äldre

Sekundärprofylax hos äldre efter stroke bör i regel utformas enligt samma principer som hos yngre. Då gruppen äldre har en högre årlig insjuknanderisk finns för flertalet aktuella läkemedel ett gynnsamt risk­/nytta förhållande. Randomiserade data finns för statiner upp till cirka 85 års ålder. Utöver detta talar klinisk erfarenhet samt data från kvalitetsregister mot att det skulle finnas relevanta skillnader vid behandling av äldre.

Det är känt att antikoagulantiabehandling ökar risken för hjärnblödning hos äldre, men då embolirisken ökar mer, förblir risk­/nytta förhållandet gynnsamt. Risken för blödningskomplikationer ökar med åldern. Risken för ischemisk stroke ökar emellertid mer med åldern vilket gör att man ska överväga sekundärprofylax med antikoagulantia även i hög ålder, dock med särskilt beaktande av komorbiditet och förväntad behandlingsvinst.

ASPREE studerade ASA mot placebo hos äldre över 70 år utan etablerad hjärtkärlsjukdom. En nyligen publicerad sekundäranalys visade en ökad risk för intrakraniella blödningar utan någon reduktion i risken för ischemisk stroke. Traumatiska intrakraniella blödningar (subaraknoidala eller subdurala) var numeriskt fler än spontana hjärnblödningar. Resultaten stödjer rekommendationen att undvika trombocythämmare som primärprofylax.

Behandling vid terapisvikt

Terapisvikt under pågående behandling med ASA

Om patienten återinsjuknar i stroke eller TIA trots en adekvat utformad sekundärprofylax, är det dels viktigt att göra en förnyad bedömning av sannolik etiologi, men även att värdera compliance och effekt av behandlingen exempelvis i form av uppnådda mål för blodtryck och lipidnivåer. En vanlig orsak till återinsjuknande efter stroke är att patienten haft ett odiagnostiserat förmaksflimmer och därför inte behandlats med antikoagulantia.

En nyligen publicerad systematisk översikt och metaanalys talar för att man, genom antingen byte från ASA till klopidogrel eller under en period (21-­30 dagar) använder kombinationsbehandling ASA + klopidogrel, kan reducera risken för återinsjuknande. Om konkurrerande etiologi, som kräver annan specifik behandling (exempelvis förmaksflimmer), har uteslutits, kan byte från ASA till klopidogrel vara en rimlig långsiktig strategi i en sådan situation.

Läkemedelsgrupper

Perorala läkemedel

Warfarin och NOAK i Skåne

Antalet personer som oavsett indikation hämtat ut antikoagulantia (warfarin/NOAK) på recept i Region Skåne (Socialstyrelsens databas för läkemedel) ökade med runt 164% mellan 2009 och 2022. Under samma period sågs en nedgång i insjuknandet i stroke med drygt 900 personer eller 28% i Skåne per år. Minskningen förklaras av en nedgång i antalet insjuknanden i ischemisk stroke. Trots en ökning i antalet personer som behandlas med antikoagulantia ses ingen ökning av antalet insjuknanden i hjärnblödning (Riks­Stroke). Nedgången i antalet strokeinsjuknande under perioden ses trots en ökning av antalet invånare i Region Skåne med 15 %. Ökningen av antalet personer 65 år eller äldre, är dessutom något högre, 25%. Incidensen har därför minskat signifikant mer än vad minskningen i antalet insjuknanden antyder, och torde i första hand förklaras av förbättrad primär- och sekundärprofylax av riskfaktorer för stroke, inklusive förmaksflimmer

Under 2022 hämtade 57 238 personer ut warfarin eller NOAK på recept i Region Skåne, av dessa behandlades cirka 80 % med NOAK.

Under hösten 2021 påbörjades arbete med att överföra uppföljningen av NOAK vid indikation förmaksflimmer till primärvården. Ändringen i uppföljning av dessa patienter gäller inledningsvis patienter med nyupptäckta förmaksflimmer samt stabila patienter som remitteras ut från AK-­mottagningarna efter en individuell bedömning.

I de fall behandling med warfarin är aktuell, behandlingen med NOAK gäller annan indikation än förmaksflimmer eller om patienten har mer än måttlig njurfunktionsnedsättning (eGFR <30 ml/min) skall liksom tidigare remiss till AK­-mottagning utfärdas.

Rekommendationen om att i första hand välja dabigatran vid förmaksflimmer efter stroke eller TIA, gäller framför allt vid nyinsättning eller vid insjuknande under pågående behandling med annat antikoagulantium. Vid primärprofylax med annat NOAK kan byte till dabigatran av kostnadsskäl övervägas om inga särskilda faktorer talar för val av specifikt preparat.

Särskilda överväganden

Kontraindikationer och försiktighet

Cerebral amyloid angiopati

Hos gruppen patienter över 80 år är förekomsten av cerebral amyloid angiopati (CAA) ökad. CAA medför ökad risk för intracerebral blödning, i synnerhet i samband med antikoagulantia eller trombocythämmare. Diagnosen ställs med stöd av MR vilket rekommenderas vid misstanke om CAA inför start av antikoagulantiabehandling.

Tidigare spontan intracerebral blödning hos patient utan hypertoni är exempel på när CAA bör misstänkas om kärlmissbildning uteslutits, i synnerhet vid lobär lokalisation samt vid förekomst av ytlig kortikal sideros eller spontana subaraknoidalblödningar över konvexiteter.

Att beakta vid behandling

Använd inte ASA vid förmaksflimmer. Den sekundärprofylaktiska effekten av ASA är låg vid förmaksflimmer. Risken för blödningskomplikationer med ASA är hög i förhållande till nytta. Intolerans mot antikoagulantia hos patienter med förmaksflimmer utgör därmed inte en indikation för ASA-­behandling. En del av dessa patienter kan dock få ASA på annan indikation, till exempel koronarsjukdom. Kombinationen trombocythämmare och antikoagulantia rekommenderas inte, vare sig som primär­ eller sekundärprofylax. Undantag finns bland annat hos patienter med akut koronarsjukdom där sådan kombinationsbehandling kan vara indicerad.

Det finns i dagsläget ingen evidens för att utan klar indikation använda antikoagulantia (warfarin/NOAK) efter stroke eller TIA.

Använd inte antikoagulantia (efter embolisk stroke utan orsak)

Heparinoider

Långtidsbehandling med heparinoider är inte en godkänd eller säker behandling vid förmaksflimmer. Den har dessutom andra nackdelar vid långtidsanvändning som exempelvis osteoporosutveckling. Vid tillfälligt uppehåll med antikoagulantia i samband med kirurgi, rekommenderas därför inte lågmolekylärt heparin, om inte annan indikation än förmaksflimmer som till exempel mekanisk hjärtklaff föreligger.

En studie av lågmolekylärt heparin vid behandlingsuppehåll av warfarin vid förmaksflimmer, har visat signifikant ökad risk för blödningar utan någon minskning av antalet tromboemboliska händelser. Tiden utan antikoagulantia ska hållas så kort som möjligt, för att minska risken för stroke. Vid behov av uppehåll av antikoagulation ligger ansvaret för att ta ställning till eventuellt uppehåll eller utsättning av NOAK hos den som planerar för ingreppet. Vid större kirurgi eller warfarinbehandling görs uppehåll eller utsättning via AK-mottagningen efter kontakt från den opererande enheten.

Antidoter

För patienter med förmaksflimmer som har särskilt hög risk för ischemisk stroke och/eller blödning kan tillgång till specifik antidot vara skäl för val av preparat. Då sannolikheten för intrakraniell blödning är dubblerad vid sekundär- jämfört med primärprofylax, gäller detta exempelvis efter stroke eller TIA.

Prognosen vid intrakraniell blödning vid antikoagulantiabehandling är mycket allvarlig med mortalitet över 50 % och skiljer sig inte väsentligt mellan NOAK och warfarin. Tillgång till effektiv och snabbt insatt antidot vid intracerebral blödning för att reversera effekt av antikoagulantia, påverkar sannolikt mortalitet oavsett om patienten behandlas med warfarin eller NOAK. Det finns konsensus kring behandling med faktorkoncentrat vid warfarinrelaterad intrakraniell blödning, bland annat i Nationella Riktlinjer för Strokesjukvård.

Antidoter till NOAK

Specifik antidot med snabbt insättande och ihållande effekt finns för dabigatran i form av idarucizumab (Praxbind). Bortsett från användning vid blödning, kan i utvalda fall trombolys erbjudas vid ischemisk stroke efter reversering i de fall trombektomi ej är möjlig. Då risken både för ischemisk stroke och intrakraniell blödning är dubblerad vid sekundär- jämfört med primärprofylax, är tillgången till antidot en viktig fördel vid val av NOAK enligt arbetsgruppen.

Regionala riktlinjer för hantering av Praxbind som antidot till Pradaxa i Region Skåne

Utsättning av läkemedel

Polyfarmaci och utsättning

De flesta strokepatienterna är i hög ålder och har därmed ofta flera diagnoser. Långtidsbehandling med ett stort antal läkemedel, som alla var för sig visats vara mer eller mindre evidensbaserade i olika sammanhang, utgör inte basen för en evidensbaserad behandling hos en individ. Studier har visat att samtidig behandling med sex eller fler läkemedel utgör en oberoende riskfaktor för morbiditet och mortalitet. Många sekundärprofylaktiska strategier förutsätter en överlevnad på 3–5 år för att uppnå önskat resultat.

En behandling som bedömts som rimlig under en viss period bör alltid omprövas när en tid förflutit, åtminstone årligen. Till exempel ökar risken för gastrointestinala blödningar med åldern och man bör därför regelbundet ompröva antitrombotisk behandling med trombocythämmare. En sekundärprofylaktisk strategi bör aldrig betraktas som ”livslång”. Utsättning av behandling har stöd i vetenskap och beprövad erfarenhet.

Nyare observationsstudier av huvudsakligen yngre patienter pekar på ökad risk för hjärtinfarkt och stroke vid omotiverad utsättning av antitrombotiska läkemedel och statiner, även längre tid efter den kärlhändelse som föranledde att behandlingen insattes. Det är därför avgörande att skälen till utsättning är välgrundade, och att nackdelarna med fortsatt behandling överväger förväntade behandlingsvinster, och att andra individuella faktorer beaktas vid ställningstagandet. Vid anti­ koagulantiabehandling ses inte fallrisk som kontraindikation för fortsatt behandling. Ställ gärna frågan till strokeläkare vid osäkerhet.

Icke-farmakologisk behandling

Levnadsvanor

Kosten har visat sig ha betydelse för risken att utveckla stroke. Huruvida kostomläggning efter en stroke förebygger nya händelser är inte visat i studier. Effekterna av en bra kosthållning på de parametrar som bidrar till hjärt­kärlsjukdom är dock så påtagliga att en sådan bör rekommenderas.

Likaså ger daglig motion, även i mycket begränsad omfattning, klart positiva förebyggande effekter.

Rökning utgör en kraftig riskfaktor för stroke. Rökstopp närmast halverar risken för hjärt­kärlsjukdom.

Om tillståndet

Allmänt

Patienter med förmaksflimmer som drabbats av embolisering till hjärnan (eller annat organ) löper obehandlat stor risk för ny embolisering, 10–15 % per år.

Stroke och TIA, uppföljning – AKO Skåne-riktlinje för primärvården

Referenser

Referenser Stroke och TIA

Om innehållet

Publicerat: 2024-01-02
Faktaägare: Läkemedelsrådet i Region Skåne