Skånelistan

Rekommenderade läkemedel

Bakgrundsmaterial

Terapiråd

Livsstilsråd är alltid motiverade vid lipidrubbning, oavsett om läkemedel sätts in eller inte. Det är oklart vilka kostråd som är mest effektiva men rökstopp och ökad fysisk aktivitet ska alltid rekommenderas.

Det vetenskapliga stödet är fortsatt mycket starkt för statiner sekundärpreventivt efter ischemisk hjärtsjukdom och även efter stroke/TIA. Initiering av behandling hos äldre­äldre (> 80 år) saknar dokumentation och är sällan indicerad. Indikationen bör dock bedömas individuellt utifrån patientens biologiska ålder och vilka interventioner som för övrigt planeras som till exempel koronar bypass operation.

Vi har tidigare varit mycket restriktiva med att rekommendera lipidsänkande läkemedel i primärpreventivt syfte, men enligt de senaste rekommendationerna från Läkemedelsverket (Behandlingsrekommendation Aterosklerotisk hjärt­kärlsjukdom, 2014) bör patientens samlade risk att drabbas av hjärt­kärlsjukdom snarare än frånvaron av diagnostiserad sådan ligga till grund för insättande av lipidsänkande farmaka.

Specifik farmakologisk höjning av HDL är inte motiverad. Detta grundar sig på senare tids randomiserade kontrollerade studier med niacin (som är avregistrerat), fas III-­studier med så kallad CETP­-hämmare samt observationella metaanalyser av randomiserade kontrollerade studier med statiner. I de senare har HDL-­höjning, oberoende av LDL-­sänkning, inte visats vara kopplad till lägre risk för hjärtkärlinsjuknande.

Behandlingsmål

Behandlingsintensitet

Ingen studie har designats så att patienterna randomiserats till olika målvärden. Däremot har sju publicerade studier jämfört effekten av statin i olika doser och en studie har jämfört samma statin i två olika doser (atorvastatin 80 vs 10 mg). Sammantaget talar dessa för att högre statindos ger lägre risk för allvarliga kardiovaskulära händelser (kardiovaskulära dödsfall, akuta koronara syndrom, stroke) men inte säkert lägre total mortalitet utom efter akut hjärtinfarkt.

En postinfarktstudie med 20 mg eller 80 mg simvastatin (SEARCH, n=12 064, 6,7 års uppföljning), vars resultat publicerades 2010, fann inga gynnsamma effekter av den högre dosen simvastatin (som vi alltså avråder från till förmån för atorvastatin) på total­mortalitet, kardiovaskulär mortalitet, icke­fatal hjärtinfarkt eller stroke.

För riskstratifiering, se Om tillståndet.

Aktuella riktlinjer enligt ESC från 2021 rekommenderar för personer med ”mycket hög risk” en aktiv och individualiserad lipidbehandling med syftet att sänka LDL-kolesterol under 1,4 mmol/L samt med mer än 50 %.

Vid ”hög risk” rekommenderas sänkning av LDL-kolesterol < 1,8 mmol/L samt sänkning med mer än 50 % .

Hos patienter med familjär hyperkolesterolemi är också en kraftfull kolesterolsänkning önskvärd varvid LDL sänks till lägre än 2,5 mmol/L alternativt med > 50 %. För överblick över fullständiga rekommendationer från ESC se: Eur Heart Journal (2021) 42, 3227-3337.

Läkemedelsbehandling

Behandling för vuxna

• Arbetsgruppen rekommenderar i första hand statinbehandling med atorvastatin.
• Om inte målvärden för patienten uppnås med maximalt tolererad dos föreslås tillägg av ezetimib.
• Vid behov av ytterligare kolesterolsänkning rekommenderas byte till rosuvastatin med eller utan ezetimib.
• Om fortsatt otillräcklig effekt ställningstagande till tillägg av PCSK9-hämmare.

Läkemedelsgrupper

Perorala läkemedel

Statiner

Det finns mycket gott vetenskapligt underlag för statinbehandling av alla patienter med kranskärlssjukdom, stroke/TIA, perifer artärsjukdom (inklusive karotisskleros) och som inte har kontraindikationer för behandlingen. Likaså bör statinbehandling ges till flertalet personer med typ 2-diabetes samt vid nedsatt njurfunktion (eGFR < 60 mL/min/1,73 m²). Effekten är vid dessa tillstånd tydligast avseende framtida kranskärlsinsjuknanden, men det finns gott stöd för att även risken för stroke minskar något. Statiner ger något ökad incidens av typ 2-diabetes och något högre HbA1c vilket dock överskuggas av de kardiovaskulära vinsterna.

Atorvastatin:

• Vid akuta koronara syndrom är atorvastatin 80 mg x 1, insatt vid insjuknandet, idag rekommenderad standardbehandling i Region Skåne.
• Vid nyinsättning av statin i sekundärpreventivt syfte rekommenderas atorvastatin i dosen 40–80 mg.

I en studie (PROVE­IT) gav 80 mg atorvastatin jämfört med 40 mg pravastatin, i båda fallen insatt inom 10 dagar, minskad 2­­-års risk för återinsjuknande i hjärtinfarkt eller död (relativ risk 0,72, 95 % CI 0,52–0,99, p=0,046). Förbehandling med hög dos atorvastatin före akut PCI, och även elektiv PCI, minskar risken för procedurrelaterad infarkt.

Rosuvastatin:

• Rosuvastatin 20 eller 40 mg ger kraftfull LDL-sänkning.
• Preparatet kan förskrivas till patienter som inte kan behandlas adekvat med atorvastatin 80 mg.
• Rosuvastatin i styrkan 10 mg behövs endast i undantagsfall, till exempel enstaka patienter med svårigheter att tolerera atorvastatin i vanlig dosering.
• Rosuvastatin är enligt FASS kontraindicerat vid kreatininclearance < 30 ml/min; dosen 40 mg/dag bör inte användas vid kreatininclearance < 60 mL/min. 

Till skillnad från bland annat atorvastatin och simvastatin, utsöndras rosuvastatin i oförändrad form samt genomgår mycket liten metabolisering genom något av cytokromsystemen. 

Preparatet har (i doseringen 20 mg) i en primärpreventiv studie (JUPITER) visats reducera hjärt­kärlinsjuknande under två års medianuppföljning. Säkerheten vid långtidsbehandling är dock inte lika väldokumenterad som för simvastatin och atorvastatin. Rosuvastatin saknar dokumentation i sekundärpreventiva studier.

Ezetimib

• Ezetimib ger som tillägg till statinbehandling ger upp till 20 % LDL-sänkning.

I ENHANCE­-studien sågs ingen gynnsam effekt på aterosklerosprogressen av ezetimib som tillägg till 80 mg simvastatin hos patienter med familjär hyperkolesterolemi (2 års uppföljning, n=720).

I SEAS-studien gav kombinationen 10 mg ezetimib och 40 mg simvastatin ingen effekt på samlade kardiovaskulära händelser (primär endpoint) jämfört med placebo hos 1873 patienter med aortastenos.

Kombinationen ezetimib + simvastatin har, jämfört med placebo (utan simvastatin), i SHARP-­studien visats förebygga större aterosklerotiska händelser, speciellt ischemisk stroke och revaskulariserande kranskärlsingrepp hos patienter med kronisk njursjukdom. I denna studie var patienter med genomgången hjärtinfarkt exkluderade.

IMPROVE­IT-studien randomiserade 18 144 högriskpatienter efter genomgången hjärtinfarkt till behandling med simvastatin 40–80 mg + placebo eller simvastatin 40–80 mg + ezetimib 10 mg dagligen. Median uppföljningstid var 6 år, LDL-kolesterol sänktes med 23 % med ezetimib jämfört med placebo och LDL-­nivåerna var i genomsnitt 1,4 respektive 1,8 mmol/l under studien. Primärt kombinerat effektmått var kardiovaskulär död, hjärtinfarkt, instabil angina, revaskularisering eller stroke och detta reducerades med 2 procentenheter från 34,7 % i simvastatingruppen till 32,7 % i simvastatin + ezetimibgruppen (HR 0,936; 95 % CI 0,89–0,99; p=0,016). Mortaliteten påverkades inte signifikant och effekten på effektmåtten var tydligast hos patienter med diabetes. Tillägg av ezetimib tolererades väl, men 42 % av patienterna avbröt studiebehandlingen under uppföljningen. Studien bekräftar värdet av LDL-kolesterolsänkning hos högrisk­ patienter, men effekten var måttlig i studiepopulationen.

Fibrater

Gemfibrozil (Gemfibrozil, Lopid) har i placebokontrollerade studier visats ha kliniskt gynnsamma effekter på kranskärlssjuka män med lågt HDL (< 1,0 mmol/L) och samtidigt låga LDL-nivåer (< 3,6 mmol/L) och kan därför vara ett alternativ vid sekundärprevention.

Kombinationsbehandling med fibrat och simvastatin kan i enskilda fall vara motiverad, men är samtidigt förknippad med en tydligt ökad risk för muskelbiverkningar och bör därför ske med stor försiktighet och gärna i samråd med specialist på området.

Fenofibrat (Lipanthyl) tycks i sådana fall ge lägre risk för muskelrelaterade biverkningar. Fenofibrat som singelbehandling saknar för närvarande klinisk dokumentation. Fibrater är indicerade vid mycket höga triglyceridnivåer (> 10 mmol/L) för att minska risken för pankreatit orsakad av hypertriglyceridemi.

Resiner

Resiner (kolestipol, kolesevelam, kolestyramin) kan användas som tillägg till statiner när man inte når behandlingsmålen.

Kolestyramin har i en stor primärpreventiv placebokontrollerad studie på män visats reducera morbiditeten i ischemisk hjärtsjukdom (LRC-studien) och i andra studier har aterosklerosprogressen kunnat bromsas. Kolestyramin är inte subventionerad vid behandling av blodfettsrubbningar då TLV inte ansett att preparatet är kostnadseffektivt i förhållande till kolestipol.

Hittills har inga studier utförts som visar huruvida behandling med kolesevelam som mono-­ eller kombinationsterapi har någon effekt på kardiovaskulär morbiditet eller mortalitet.

Följsamheten till behandling med resiner är begränsad genom deras ofta obehagliga smak och konsistens. Förstoppning, illamående och diffusa magbesvär är också vanliga. Dessa besvär kan ofta undvikas genom försiktig dosökning och tillägg av bulklaxativ vid behov. Resiner interagerar med ett flertal läkemedel genom nedsatt absorption av bland annat perorala antikoagulantia, digoxin och tyreoideahormoner.

Ikosapentetyl (Vazkepa)

Vazkepa, ester av omega-3 fettsyran eikosapentaensyra, är ett nytt läkemedel avsett för att minska risken för kardiovaskulära händelser hos vuxna statinbehandlade patienter med hög kardiovaskulär risk och förhöjda triglycerider ≥ 1,7 mmol/L.

Preparatet har i den placebokontrollerade studien REDUCE-IT med cirka 8 000 patienter visat minskad risk för det primära effektmåttet (kardiovaskulär död + hjärtinfarkt+ stroke + koronar revaskularisering + sjukhusvistelse på grund av instabil angina) med 4,8 procentenheter under cirka 5 år.

Mekanismen bakom den minskade risken är inte känd. Läkemedlet har högt pris och begränsad subvention. Behandling är endast aktuellt för enstaka patienter inom specialiserad vård.

Injektionsläkemedel

PCSK9-hämmare

• Evolocumab (Repatha)
• Alirokumab (Praluent)

Dessa är de första registrerade läkemedlen i gruppen PCSK9-hämmare (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9). Medlen administreras som subkutana injektioner. De ges antingen varannan vecka eller en gång per månad.

Preparaten är monoklonala antikroppar som hämmar PCSK9-medierad nedbrytning av LDL-receptorn på levercellernas yta, därmed ökande leverns elimination av LDL-kolesterol från blodbanan.

2017 publicerades FOURIER-studien som jämförde effekten på kardiovaskulära händelser av PCSK­9­-hämmaren evolocumab (Repatha) med placebo som tillägg till statinbehandlingen.

De primära effektmåtten, som bestod av kardiovaskulär mortalitet, hjärtinfarkt, stroke, sjukhusinläggningar för instabil angina pectoris samt koronar revaskularisering, minskade med i absoluta tal med 1,5 procentenheter från 11,3 procent till 9,8 procent vilket innebär NNT= 67 för studietiden. LDL-nivåerna minskade med 59 procent i gruppen behandlade med evolocumab och hamnade på 0,78 mmol/l.

Studien bekräftar nyttan av farmakologisk kolesterolsänkning hos patienter med hög kardiovaskulär risk och visar att det kan finnas skäl att sänka kolesterolet till en lägre nivå än vad vi vanligen gör idag. I studiens korta tidsperspektiv var den kliniska effekten av Repatha dock mycket måttlig.

ODYSSEY OUTCOMES är en randomiserad, dubbelblind studie som utvärderar effekter av alirokumab (Praluent) hos patienter med nyligen genomgångna akuta koronara syndrom. Det primära effektmåttet bestod av icke­fatal hjärtinfarkt, stroke, koronar död och sjukhusinläggningar på grund av instabil angina pectoris. Primärt effektmått inträffade hos 9,5 % av patienterna i alirokumabgruppen vs 11,1 % i placebogruppen vilket var statistiskt signifikant och innebär en absolut riskreduktion på 1,6 procentenheter. 49 patienter behöver behandlas med alirokumab under 4 år för att undvika en primär händelse. Ingen statistiskt säkerställd effekt av aktiv behandling på total eller kardiovaskulär mortalitet sågs under studietiden.

För de flesta patienter där farmakologisk behandling av lipider bedöms nödvändig, är behandling med statiner och ezetimib oftast tillräcklig. PCSK9-hämmare kan vara ett behandlingsalternativ för vissa patienter med högt kolesterolvärde i enlighet med begränsningen i TLV:s förmånsbeslut.

Behandling med PCSK9-hämmare initieras av, eller i samråd med, specialist inom kardiologi, endokrinologi eller internmedicin. Bägge PCSK9-preparat är mycket väl tolererade varför okomplicerad behandling kan skötas inom primärvården.

PCSK9-hämmare är klinikläkemedel, innebärande att förskrivning av PCSK9-hämmare på vårdcentral inte belastar vårdcentralens läkemedelsbudget.

Inklisiran

Inklisiran (Leqvio) är en kort RNA-sekvens som genom att binda till och klyva PCSK9-mRNA hämmar syntesen av enzymet PCSK9 i levern. Detta resulterar i ett ökat antal LDL-receptorer och därigenom lägre nivåer av LDL i plasma. Preparatet ges som en subkutan injektion tre gånger första året och sedan två gånger/år. Leqvio kan vara ett alternativ till PCSK9-hämmare till patienter med heterozygot familjär hyperkolesterolemi utan aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom, som trots maximal tolererbar behandling med statin och ezetimib har kvarstående LDL-kolesterol ≥2,6 mmol/l och till patienter med aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom, som trots maximal tolererbar behandling med statin och ezetimib har kvarstående LDL-kolesterol ≥ 2,0 mmol/l.

Inklisiran sänker LDL-kolesterol med drygt 50 %, men saknar dokumentation för effekt på kliniska händelser. En stor sekundärpreventiv studie, VICTORION-2 PREVENT, pågår. Leqvio är ett rekvisitionsläkemedel som bör initieras och tillsvidare följas upp av specialist inom kardiologi, endokrinologi eller internmedicin.

Särskilda överväganden

Att beakta vid behandling

Statinassocierad leverpåverkan

Statiner kan orsaka dosberoende lätt till måttlig stegring av leverenzymerna vilket dock sällan föranleder byte eller utsättande av medicinen. Risken för leversvikt är extremt liten men vid kraftig successiv enzymstegring bör dosreduktion övervägas.

I en metaanalys av 49 studier med 80 mg atorvastatin sågs persisterande 3-­faldig ALAT-stegring över övre gränsvärdet hos 0,6 % (26/4798 personer). Fettlever som del i metabola syndromet (non­alcoholic fatty liver disease, NAFLD) utgör ingen kontraindikation mot statinbehandling och hittillsvarande studier talar i stället för en gynnsam effekt.

Statins for non­alcoholic fatty liver disease and non­alcoholic steatohepatitis (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

Statinassocierad muskelvärk

Lättare muskelvärk är en inte helt ovanlig biverkan, framför allt hos fysiskt aktiva. Myosit och rhabdomyolys kan förekomma vid statinbehandling men är mycket sällsynt (1-3 fall av rhabdomyolys per 100 000 patientår) vid monoterapi med normala doser.

Vid påtagliga och långdragna muskelbesvär som debuterat under statinbehandling bör CK kontrolleras.

Biverkningsrapporter har under senare år uppmärksammat mera ovanliga kliniska situationer, där kombinationsbehandling med simvastatin och vissa läkemedel förefaller öka risken för myopati. Dosbegränsning för simvastatin kan därför vara påkallad vid samtidig användning av diltiazem (högsta rekommenderade dos simvastatin 10 mg), amiodaron och verapamil (20 mg) respektive gemfibrozil och ciklosporin (10 mg).

Samtidig behandling med erytromycin, klaritromycin, HIV proteas inhibitorer och ketokonazol är kontraindicerade. Det har även beskrivits en interaktion mellan ticagrelor (Brilique) och simvastatin som kan leda till ökade simvastatinkoncentrationer i blodet. Interaktionens kliniska betydelse är ej säkerställd.