Antitrombotiska läkemedel efter ischemisk stroke eller TIA

• Trombocythämmare (utan samtidigt förmaksflimmer)

  Klopidogrel + ASA som kombinationsbehandling

  Kombinationen klopidogrel + ASA i jämförelse med klopidogrel ensamt har undersökts i MATCH­-studien. Mediantid från symtom till inklusion i studien var 26,5 dagar vilket innebar att man inte kunde uttala sig om eventuella effekter i det akuta skedet. Kombinationsbehandlingen visade ingen signifikant bättre effekt, dock sågs en ökning av antalet blödningskomplikationer efter tre månader.

  SPS3 studerade kombinationsbehandling med ASA och klopidogrel efter lakunär infarkt hos 3020 patienter. I medeltal inkluderades deltagarna 76 dagar efter insjuknandet. Inte heller SPS3 kunde visa någon signifikant reduktion i antalet ischemiska händelser. I kombinationsarmen sågs en signifikant ökning av antalet avlidna, men den absoluta riskökningen var liten. Ingen signifikant ökning av antalet intrakraniella blödningar noterades.

  CHANCE-­studien omfattade 5170 patienter och jämförde insättning inom 24 h efter insjuknande i minor stroke eller TIA av antingen klopidogrel + ASA eller ASA + placebo. Under dag 22­90 fortsatte patienterna med klopidogrel + placebo alternativt ASA + placebo. Vid tre månader sågs signifikant färre strokeinsjuk­nanden i kombinationsgruppen jämfört med monoterapi ASA (8,2 % respektive 11,7 %) utan skillnad i blödningsfrekvens (0,3 %). Patienterna rekryterades enbart från Kina, vilket gör att resultaten är svåra att generalisera.

  POINT-­studien inkluderade 4881 patienter från 269 sjukhus, huvudsakligen i Europa och USA. Randomisering skedde inom 12 timmar från insjuknande i minor stroke eller TIA till ASA+placebo eller ASA + klopidogrel under tre månader. Primärt utfallsmått var ischemisk stroke, hjärtinfarkt och död av vaskulär orsak. Primärt säkerhetsmått var kliniskt signifikant blödning (bland annat intrakraniell blödning). Studien bröts efter inklusion av 84 % av planerat antal patienter av säkerhetskommittén på grund av uppnådda primärt utfalls­ och säkerhetsmått. Av patienter med kombinationsbehandlingen drabbades 5 % av ischemisk stroke, hjärtinfarkt eller vaskulär död jämfört med patienter som behandlades med ASA i monoterapi som drabbades i 6,5 %. Signifikant blödningskomplikation förekom hos 0,9 % bland kombinationsbehandlade och hos 0,4 % av patienter med mono­ terapi. Reduktion i insjuknanden i stroke med kombinationsbehandling jämfört med enbart ASA sågs huvudsakligen under första månadens behandling. Antalet vaskulära händelser var detsamma i behandlingsarmarna mellan 30 och 90 dagar, däremot ökade antalet blödningskomplikationer över tid och var signifikant fler i detta intervall vid kombinerad behandling med klopidogrel och ASA.

  Med anledning av att vi nu har resultaten från två oberoende randomiserade kontrollerade studier på tidigt insatt kombinationsbehandling efter minor stroke och TIA som samstämmigt visar signifikant reduktion gällande återinsjuknanderisken i stroke rekommenderar arbetsgruppen att kombination ASA + klopidogrel insatt inom 24 h från insjuknande ges under 21 dagar om ej indikation för antikoagulation, exempelvis i form av förmaksflimmer, föreligger. Långtidsanvändning av kombinationsbehandling rekommenderas inte på grund av avsaknad av effekt och ökad risk för blödningskomplikationer. Det är för närvarande oklart exakt hur länge behandlingen med kombinationen ASA+klopidogrel bör pågå. Nyligen publicerade metaanalyser av POINT och CHANCE talar för att optimal gräns för dubbel trombocythämning går vid tre veckor, men analysen försvåras bland annat av skillnader i etnisk sammansättning i studiepopulationerna som kan ha betydelse med hänseende till högre förekomst av ”klopidogrelresistens” hos personer av asiatiskt ursprung. Det är för närvarande inte heller klarlagt om vissa patienter kan ha nytta av behandling med kombinationen klopidogrel+ASA om den sätts in senare än 24 timmar från insjuknandet.

  Kombinationsbehandling med tikagrelor och ASA

  Juli 2020 publicerades THALES som randomiserade 11016 patienter med TIA eller minor stroke (NIHSS 0-­5) inom 24 timmar från insjuknandet till antingen kombinationsbehandling med ticagrelor 180 mg och ASA 100 mg dagligen, eller enbart ASA i trettio dagar. I gruppen som fick kombinationsbehandling insjuknade 5,5% i stroke eller avled inom trettio dagar, i jämförelse med gruppen som enbart behandlades med ASA där 6,6% insjuknade eller avled (HR 0,83; 95% CI 0,71­0,96; p=0,02). 0,5% av patienter som fick kombinationsbehandling drabbades av allvarliga blödningar i jämförelse med monoterapi där 0,1% fick allvarlig blödningskomplikation (p=0,001).

  Resultaten är snarlika de som sågs i POINT och CHANCE, men förefaller öka risken för blödning något mer även under de första veckorna. Explorativa subgruppsanalyser talar för att effektmagnituden är större vid trolig aterosklerotisk mekanism (≥30% ipsilateral extra­/intrakraniell stenos). På grund av skillnader i studiepopulationerna kan definitiva slutsatser inte dras kring effektivitet jämfört med kombinationsbehandling med klopidogrel och ASA.

  Alternativet skulle kunna övervägas hos patient som insjuknar i TIA eller minor stroke under pågående behandling med klopidogrel, efter att kardioembolisk genes uteslutits, i synnerhet vid förekomst av aterosklerotisk sjukdom i pre­/ intracerebrala kärl i symtomgivande kärlterritorium. Arbetsgruppen avråder i dags­ läget från generell användning efter stroke/TIA, alternativet får tillsvidare betraktas som en ren specialistangelägenhet.

  Funktionella tester av ”klopidogrel- eller ASA-resistens” rekommenderas inte rutinmässigt. Bärarskap av specifika CYP2C19-­alleler i CHANCE-­studien korrelerade till klinisk effekt av tillägg med klopidogrel, men har i andra studier av monoterapi med klopidogrel inte kunnat reproduceras. Det är okänt hur resultaten av funktionella trombocyttester korrelerar till strokerisk i samband med ASA eller klopidogrel.

  Tikagrelor

  Tikagrelor (Brilique) rekommenderas ej efter stroke eller TIA. 2017 publicerades resultatet från SOCRATES-­studien, där man studerade sekundärprofylax efter stroke eller TIA med tikagrelor (Brilique) 90 mg två gånger dagligen respektive ASA 100 mg dagligen i monoterapi. 13 199 patienter inkluderades och följdes i upp till 90 dagar. Inga signifikanta skillnader i utfallsmåtten noterades. Det saknas data på längre behandling eller på kombinerad antitrombotisk behandling med Brilique och ASA. I studien exkluderades patienter med kardioembolisk stroke samt patienter som skulle genomgå karotiskirurgi, liksom patienter med indikation för annan antitrombotisk behandling.

  Cilostazol

  Cilostazol i monoterapi eller i kombination med ASA eller klopidogrel är huvudsakligen studerat som sekundärprofylax efter stroke och TIA i asiatiska populationer. Kombinationsbehandling förefaller inte öka risken för allvarlig blödning. Metaanalys av tillgängliga randomiserade kontrollerade studier talar för gynnsam risk­/nyttaprofil, men kan i nuläget inte rekommenderas som ett alternativ då data på effekt i andra befolkningsgrupper är begränsade.

  Dipyridamol

  Dipyridamol i kombination med ASA används sällan numera då PROFESS visat jämförbar effekt med klopidogrel i monoterapi, och biverkningsfrekvens och pris är högre än vid behandling med klopidogrel.

• Antikoagulantia (vid samtidigt förmaksflimmer)

  Det finns inga direkt jämförande studier mellan olika NOAK vid FF, men resultatet från studierna av kryptogen embolisk stroke (ESUS) med rivaroxaban respektive dabigatran mot ASA (NAVIGATE­ESUS, RE­SPECT ESUS), samt tidigare studie (AVERROES) av patienter med förmaksflimmer som ansågs olämpliga för behandling med warfarin som randomiserades till behandling mellan apixaban och ASA, talar för att risken för allvarliga blödningar är mindre vid behandling med apixaban och dabigatran jämfört med rivaroxaban.

  Denna riskskillnad stöds även av en retrospektiv studie av patienter från kvalitetsregistret Auricula som nyinsatts på warfarin eller NOAK på grund av förmaksflimmer. Liknande observationsstudier finns från Danmark och Norge med snarlik struktur och kva­litet som antikoagulationsbehandlingen i Sverige.

  Subgruppsanalys av patienter med tidigare stroke/TIA i en metaanalys av RCT av NOAK vid förmaksflimmer visade lägre risk för intrakraniell blödning vid användning av dabigatran, apixaban och edoxaban i jämförelse med warfarin, medan risken i denna grupp vid användning av rivaroxaban var den samma som för warfarin. För patienter utan tidigare stroke/TIA sågs ingen skillnad mellan preparaten. I likhet med övriga studier som talar för lägre risk för intrakraniell blödning vid användning av apixaban och dabigatran än vid behandling med rivaroxaban, bör detta förhållande särskilt beaktas vid sekundärprofylax.

  Risken för stroke eller systemisk embolisering förefaller vara den samma vid behandling med NOAK som med warfarin hos patient med tidigare stroke/TIA. Den stora fördelen är den minskade risken för allvarlig, i synnerhet intrakraniell, blödning med NOAK i jämförelse med warfarin, och i detta sammanhang kan även val av preparat ha betydelse.

  I de fall man bedömer dosering en gång per dag som särskilt viktigt i valet av NOAK är rivaroxaban eller edoxaban rimliga alternativ. Rivaroxaban måste, till skillnad från edoxaban, tas tillsammans med mat för optimalt upptag, vilket är viktigt att informera patienten om. Den lägre risken för intrakraniell blödning hos patienter med tidigare stroke/TIA vid behandling med edoxaban bör beaktas vid val av sekundärprofylax, i de fall dosering en gång om dagen bedöms viktig. Edoxaban har färre läkemedelsinteraktioner än övriga NOAK.

  Studierna TIMING och ELAN randomiserade patienter till tidig eller fördröjd insättning av NOAK efter ischemisk stroke. I TIMING drabbades inga patienter av symptomgivande intrakraniell blödning, och i ELAN var antalet drabbade individer detsamma i grupperna och väldigt lågt, ca 0,2%. I TIMING jämfördes insättning inom 4 dygn mot 5-10 dygn efter insjuknande i stroke, i ELAN insättning inom 48 timmar jämfört med dag 3-4 vid minor stroke, vid major stroke insättning dag 6-7 jämfört med dag 12-14. Svårighetsgraden enligt NIHSS och andelen som behandlades med trombolys och/eller trombektomi var jämförbar mellan studierna. Resultaten talar för att man i normalfallet kan starta NOAK vid förmaksflimmer under de första dygnen vid TIA och ischemisk stroke. Vid hemorragiskt omvandlad infarkt rekommenderas individuell bedömning och att man avvaktar några ytterligare dygn och förnyar CT innan insättning.

  NOAK vid nedsatt njurfunktion

  En nackdel med dabigatran är hög renal elimination (80 %) och därav följer försiktighet vid GFR < 50 ml/min på grund av risk för ackumulation. I reducerad dos (110 mg 1 x 2) är användning tillåten ner till GFR 30 ml/min.

  Apixaban, edoxaban och rivaroxaban elimineras till 27–50 % renalt, och även för dessa finns risk för ackumulation vid akut njursvikt. Apixaban, edoxaban och rivaroxaban är godkända för användning hos patienter med uttalad njurfunktionsnedsättning med GFR 15–29 ml/min. Godkännandet baseras på farmakokinetiska beräkningar, och data på kliniska effektmått i denna population är begränsade. Patienter med GFR < 30 ml/ min exkluderades i studierna av dabigatran, edoxaban och rivaroxaban, medan GFR ner till 25 ml/min tilläts vid apixaban.

  Nyligen påbörjades en svensk studie (SACK) av behandling med dosreducerat apixaban vid förmaksflimmer jämfört med undvikande vid GFR <15 ml/min eller hemodialys, som förhoppningsvis kan förbättra kunskapsläget kring risk-/nyttaförhållandet med NOAK i denna patientgrupp.

  Blödningar vid NOAK

  Även hos patienter som genomgått hemorragisk stroke kan man sätta in antikoagulantia vid förmaksflimmer på grund av den kraftiga reduktionen av antal tromboemboliska händelser. En större andel patienter än förväntat får dosreducerad behandling vid användning av NOAK, vilket kan öka strokerisken för patienten enligt flera observationsstudier. Tendensen att utan klar grund dosreducera förefaller vara vanligast vid behandling med apixaban, men oavsett preparatval är det viktigt att följa doseringsanvisning enligt FASS. Både över- och underdosering är medicinskt olämpliga och kan öka risken för blödning respektive embolisk komplikation, och försämra kostnadseffektiviteten av behandlingen.

  Dosminskning kan övervägas som alternativ till utsättning vid mindre återkommande problem med blödningar, där blödningskällan ej kan åtgärdas. Detta kan vara aktuellt hos sköra patienter som multisjuka äldre. Behandling med edoxaban i reducerad dos (15 mg dagligen) studerades i en dubbelblind RCT (ELDER­ CARE­AF) hos äldre japanska patienter som bedömts som olämpliga för antikoagulation i gängse dosering vid förmaksflimmer.

  Edoxaban 15 mg reducerade årlig incidens för stroke och systemisk embolisering från 6,7% till 2,3% i jämförelse med placebo. Incidensen allvarliga blödningar skiljde sig inte mellan edoxaban och placebo. Underskridande av normalt rekommenderade doser får tillsvidare anses vara en specialistangelägenhet.

• Använd inte antikoagulantia (efter embolisk stroke utan orsak)

  NOAK rekommenderas ej vid embolisk stroke av oklar orsak (ESUS).

  2018 publicerades NAVIGATE­ ESUS som jämförde rivaroxaban 15 mg dagligen mot ASA 100 mg vid embolisk stroke utan klar orsak bland 7214 patienter. Medianålder var 66,9 år. Inklusion skedde i median 37 dagar efter insjuknande i icke­lakunär stroke som diagnosticerats kliniskt och med CT eller MR. Patienter med tidigare känt eller nydiagnosticerat förmaksflimmer exkluderades. Samtliga patienter genomgick minst 20 timmars screening med telemetri och transtorakal ekokardiografi. CT angiografi eller ultraljudsundersökning av extrakraniella kärl gjordes för uteslutande av signifikant ateroskleros som trolig förklaring. Det var inte obligatoriskt att undersöka intra­ kraniella kärl, men kartlades ändå hos ¾. Patienter aktuella för långtidsscreening för förmaksflimmer med implanterbar looprecorder, till exempel Reveal, exkluderades. Studien bröts kort tid efter att planerat antal patienter rekryterats till studien av säker­hetskommittén på grund av ett ökat antal allvarliga blödningar i rivaroxabanarmen. Någon signifikant skillnad i återinsjuknanderisken i ischemisk stroke sågs ej mellan armarna.

  Dabigatran studerades mot ASA vid embolisk stroke av oklar orsak i RE-­SPECT ESUS i gängse doser som rekommenderas vid förmaksflimmer utifrån ålder och njurfunktion. Medelåldern var 2 år lägre än i NAVIGATE­ESUS, men övriga bak­grundsfaktorer harmonierade i stort. Inklusion skedde i median 44 dagar efter insjuknandet. Efter att ­NAVIGATE ESUS stoppats av säkerhetsskäl gjordes en oberoende interimsanalys av säkerhetskommitén som inte fann anledning att i förtid stoppa RE­SPECT ESUS, som därför kunde fullfölja planerad uppföljnings­ tid. Ej heller dabigatran kunde i jämförelse med ASA reducera antalet återinsjuknanden i stroke, däremot sågs inte någon ökning av antalet allvarliga blödningar i jämförelse med ASA. En trend till lägre återinsjuknande över tid kunde noteras till fördel för dabigatran, men nådde inte statistisk signifikans.

  Studierna ATTICUS och ARCADIA, som studerade apixaban mot ASA vid ESUS med tilläggskriterier för sannolikt kardiell embolikälla (bland annat förhöjt NT-proBNP) har redovisat resultat på europeiska strokekonferensen 2022 respektive 2023, kunde inte heller visa på fördel för NOAK utan konstaterat förmaksflimmer. Studierna kan kritiseras för vissa metodologiska brister; bland annat erhöll alla patienter implanterbar loop-recorder i ATTICUS, vilket ledde till detektion av förmaksflimmer och byte till NOAK hos drygt 25%. Kriterierna för kliniskt relevant förmakskardiomyopati i ARCADIA kan också ha satts för lågt i förhållande till tidigare publicerade data om detta tillstånd och risken för stroke. Risken för allvarlig blödningskomplikation var den samma för apixaban som för ASA.

  Det finns i dagsläget därför ingen evidens för att utan klar indikation använda antikoagulantia (warfarin/NOAK) efter stroke eller TIA. I de fall stark misstanke förmaksflimmer, som ej kunnat påvisas under den inledande utredningen, kan i utvalda fall behandling med apixaban eller dabigatran övervägas under fortsatt utredning med lämplig metod för detektion av eventuellt förmaksflimmer, utifrån den jämförbara säkerhetprofilen med ASA i denna population. Beslut om sådan behandlingsstrategi bör tillsvidare åligga slutenvården.

• Antidoter till NOAK

  Rekommendation om antidot till NOAK

  Då insjuknande i ischemisk stroke under pågående behandling med NOAK vid förmaksflimmer är betydligt vanligare än intrakraniell blödning bedömer arbetsgruppen att idarucizumab sammantaget utifrån nuvarande kunskapsläge har ett större värde i strokekedjan än andexanet med anledning av möjligheten till intravenös trombolys efter reversering i de fall trombektomi ej är möjlig och en mera långvarig och fullständig effekt.

  Uppskattningsvis runt 1 % av patienter under pågående behandling med NOAK kommer årligen i behov av akut kirurgi eller annan intervention som kräver tillfälligt uppehåll med behandlingen. Möjligheten till att reversera antikoagulation snabbt i en sådan situation är en vidare fördel för idarucizumab för att undvika onödig fördröjning av kirurgi. Det är en klar nackdel att andexanet inte studerats i sådana situationer som är kliniskt långt vanligare förekommande än allvarliga intrakraniella blödningar under behandling med faktor X-­hämmare.

  Arbetsgruppen ansluter sig till NT-rådets avrådan från användning av andexanet i avvaktan på bättre kunskapsläge. I första hand rekommenderas vid allvarlig akut blödning under pågående behandling med faktor X-hämmare även fortsättningsvis PCC-4. Tillgången till specifik antidot för dabigatran i form av idarucizumab, med långvarig effekt och kliniskt bred indikation, särskilt bör beaktas i valet mellan preparat.

  Om idarucizumab och andexanet

  Majoriteten av patienter som insjuknar med intracerebral blödning under antikoagulantiabehandling vid förmaksflimmer, har tidigare haft stroke eller TIA (Källa: Riks­Stroke). I studien RE­VERSE AD där idarucizumab studerades bland annat i samband med intrakraniell blödning saknades emellertid kontrollgrupp, varför behandlingens effekt på mortalitet och funktionellt utfall är något osäker.

  Utifrån farmakologiska egenskaper och data på hur utfallet vid warfarinrelaterad intrakraniell blödning påverkas av hur pass snabbt och effektivt normal koagulation åstadkommits, bedöms dock den snabbt insättande och långvariga effekten av idarucizumab som fördelaktig av arbetsgruppen. Om inga andra speciella omständigheter föreligger, förefaller dabigatran vara rimligaste förstahandsalternativet som sekundärprofylax hos en sådan patient.

  Idarucizumab är även studerat och har formellt godkännande inför akut kirurgi.

  Idarucizumab saknar protrombotisk effekt. Patienter som under pågående behandling med dabigatran insjuknar i ischemisk stroke erbjuds i utvalda fall akut reversering med idarucizumab omedelbart följt av intravenös trombolys. Risk­/nyttaförhållandet vid ett sådant förfarande är ännu oklart, men möjligheten bedöms som potentiellt värdefull av arbetsgruppen. För patient med pågående NOAK behandling där trombektomi är indicerad bör man som regel avstå från föregående trombolys.

  Andexanet (Ondexxya) godkändes 2019­ för användning inom EU vid livshotande blödning i samband med behandling med apixaban och rivaroxaban. Då kunskapen av effekten av andexanet vid behandling med edoxaban är mer begränsad, omfattas inte patienter som behandlas med detta av godkännandet av andexanet. Andexanet ges som en bolusinjektion under 15-­30 minuter följt av kontinuerlig infusion under två timmar i dosen 200 eller 400 mg beroende på tid sedan senaste intag av faktor X­-hämmare, aktuell dos och njurfunktion. Antikoagulativ effekt återkommer inom två timmar efter infusionens avslutande och nivån på anti­faktor X­-aktiviteten avtar därefter med förväntad farmakokinetik för elimination för aktuellt preparat.

  Priset kommer sannolikt att ligga betydligt högre än för idarucizumab, och indikationen kommer inte att omfatta behov av akut kirurgi eller möjlighet till intravenös trombolys vid stroke i de fall trombektomi ej är möjlig. Studier av friska frivilliga har visat på övergående ökning av markörer för prokoagulativ effekt (bland annat D­-Dimer) efter administrering av andexanet. Andexanet binds även till TFIP (tissue factor inhibitor pathway), som inhiberar faktor Xa. Bindningen av TFIP resulterar därigenom i ökad trombinbildning. Om detta har klinisk betydelse gällande trombosrisk är i dagsläget oklart. Andexanet studerades i ANNEXA-­4 vid livshotande blödningar, men patienter med sämst prognos med stora intrakraniella blödningar och låg poäng enligt Glasgow Coma Scale exkluderades, varför förloppsmodiferande effekt är svårvärderad utan kontrollgrupp. Det fanns ingen signifikant korrelation mellan nivån på faktor X(a)­aktivitet och hemostatisk effekt. I ANNEXA­4 noterades en trombosfrekvens på 10 % inom 30 dagar huvudsakligen i form av ischemisk stroke och VTE. En nyligen publicerad metaanalys av PCC­4 vid blödningar i samband med faktor X-­hämmare rapporterades en trombosfrekvens på 4 % från ett huvudsakligen retrospektivt material.

  ANNEXA-I som studerar andexanet alfa vid spontan intracerebral blödning mot standardvård, vilken kan innefatta PCC-4, bröts av den oberoende säkerhetskommitén i början på juni 2023 i förtid, och studiens sponsor har i ett pressmeddelande rapporterat att primärt utfallsmått uppnåtts. Primärt utfallsmått är högst 6 poängs försämring enligt NIHSS och mindre än 35 % hematomexpansion efter 12 timmar. Huruvida detta påverkar den långsiktiga prognosen på ett kliniskt meningsfullt sätt är i dagsläget oklart. Eventuellt införande förutsätter förnyad hälsoekonomisk analys och värdering av NT-rådet efter att fullständiga studieresultat publicerats.

  Tillskottet av andexanet som antidot till faktor X-­hämmare är intressant och potentiellt värdefullt för de få patienter som drabbas av intrakraniell blödning. Avsaknaden av kontrollgrupp försvårar dock bedömningen, och det är oklart hur reversering av faktor X­-hämmare hos sådana patienter påverkar prognosen. I början av 2019 har en ny studie startats som jämför andexanet med standardbehandling vid intrakraniell blödning under pågående behandling med faktor X-­hämmare (vilket ofta innebär faktorkoncentrat, PCC­4). Resultatet från denna förväntas i slutet av 2023. NT-­rådet publicerade 16 oktober 2020 en avrådan från användning på grund av oklar tilläggsnytta jämfört med PCC­4 och ett mycket högt pris (se janusinfo.se).