Skånelistan

Rekommenderade läkemedel

Bakgrundsmaterial

Terapiråd

Ställningstagande till om anfallsförebyggande behandling är indicerad grundar sig på bedömning av risken för nya anfall och konsekvenserna av dessa. Strukturell CNS-patologi och vissa EEG­-förändringar är exempel på faktorer som innebär ökad risk.

Preparatval vid anfallsförebyggande medicinering grundar sig på flera faktorer:

• Anfallstyp – om patienten har en epilepsi med anfall med fokal start, det vill säga startar i en begränsad del av hjärnan, eller med generaliserad start, det vill säga startar i utbredda delar av båda hjärnhalvorna samtidigt.
• Biverkningsspektrum
• Interaktioner
• Samsjuklighet
• Ålder och kön.

Preparatval på Skånelistan utgår från nationella (Läkemedelsverket 2019) och internationella (bland annat ILEA 2013, NICE 2016) behandlingsriktlinjer vilka i stort harmonierar. En stor Cochrane metaanalys (2017) över monoterapidata för de flesta av aktuella preparat (ej eslikarbazepin, lakosamid, perampanel eller pregabalin) ger fortsatt stöd för nuvarande rekommendationer.

För patienter med epilepsi med fokala anfall bör remiss för epilepsikirurgisk utredning övervägas om tillfredsställande anfallskontroll inte uppnåtts av två prövade anfallsförebyggande preparat i adekvata doser.

Behandlingsmål

Målsättningen vid behandling av epilepsi är fullständig anfallsfrihet utan betydande biverkningar. Detta bör kunna uppnås för cirka 70 % av patienterna med epilepsi och för flertalet med något av de rekommenderade preparaten.

Läkemedelsbehandling

Behandling för vuxna

Anfallsförebyggande behandling

Bedömning av enskilda preparats effekt, biverkningar och tolerabilitet vilar på:

• data från placebokontrollerade studier som tilläggsbehandling
• direkt jämförande monoterapistudier
• metaanalyser både av placebokontrollerade studier och jämförande monoterapistudier.

Sammanfattningsvis har man inte funnit stöd för att något preparat generellt är att föredra framför rekommenderade preparat.

Preparatval

Lamotrigin och levetiracetam rekommenderas båda som förstahandsmedel både vid anfall med fokal och generaliserad start.

• Vid generaliserade anfall med myoklonier är levetiracetam att föredra, vid generaliserade anfall med abscenser är lamotrigin att föredra.
• Vid psykiatrisk skörhet/sjuklighet är lamotrigin att föredra.
• Levetiracetam är enklare att titrera, saknar betydelsefulla interaktioner, och ger ingen risk för annan organpåverkan.

Om terapisvikt på något av preparaten vid behandling mot generaliserade anfall bör byte till valproat starkt övervägas. Dock observandum för kvinnor i fertil ålder.

Läkemedel vid anfallsbrytande behandling

Vid behov av anfallsbrytande behandling i egenvård är midazolam munhålelösning förstahandsrekommendation.

Anfallsbrytande läkemedel

Hos patienter med benägenhet för långdragna tonisk­-kloniska anfall (krampfas > 3 minuter) eller serieanfall (upprepade anfall samma dag) kan det vara indicerat att utrusta anhöriga/vårdare med anfallsbrytande medicinering. Det bör beaktas att det finns en risk för över­/felanvändning till exempel att behandling ges efter att anfallet gått över.

• I första hand rekommenderas midazolam munhålelösning.
• Standarddos midazolam är 10 mg till vuxna.

Midazolam saknar formell indikation för vuxna men är erfarenhetsmässigt effektivt och mer lättadministrerat än diazepam rektalt. Därför rekommenderas  först i andra hand diazepam rektallösning. Indikationen för förskrivning och administrering av sådan behandling ska vara tydlig.

Läkemedelsgrupper

Perorala läkemedel

Översiktstabell för anfallsförebyggande behandling (pdf)

Lamotrigin

• Lamotrigin – generika, Lamictal.
• Koncentrationsbestämning av lamotrigin bör göras ca 2 veckor efter nådd måldos, sam därefter på klinisk indikation.
• Preparatet kan ge lever- och blodbildspåverkan. Blodprov innan och ca 2 veckor efter nådd måldos, samt därefter på klinisk indikation.

Lamotrigin har indikation som monoterapi och tilläggsbehandling vid fokala anfall med eller utan sekundär generalisering och primärgeneraliserade anfall. Anfall av myoklon typ kan dock förvärras.

Preparatet är väldokumenterat och ett av förstahandsvalen vid epilepsier med fokala eller generaliserade anfall. Vid förskrivning av lamotrigin ska generika användas.

Vid terapistart är det av största vikt att följa rekommendationerna för upptrappningshastighet enligt FASS för att undvika risken för mycket allvarliga hudbiverkningar (Stevens-Johnson syndrom).

Östrogeninnehållande preparat och graviditet sänker plasmakoncentrationer av lamotrigin på ett ofta kliniskt betydelsefullt sätt. Plasmakoncentrationer bör därför kontrolleras i sådana situationer och doser justeras utifrån provsvar.

Levetiracetam

• Levetiracetam – generika, Keppra.
• Koncentrationsbestämning av levetiracetam bör göras 1-2 veckor efter nådd måldos, samt därefter på klinisk indikation.

Levetiracetam har indikation som monoterapi och tilläggsbehandling vid fokala anfall med eller utan sekundär generalisering och som tilläggsbehandling vid primär­ generaliserade anfall av tonisk klonisk och myoklon typ.

Preparatet har väldokumenterad effekt i randomiserade, placebokontrollerade studier och man har visat likvärdig effekt med karbamazepin i monoterapi vid fokala anfall med eller utan sekundär generalisering.

Preparatet har en fördelaktig biverkningsprofil men trötthet och psykisk irritabilitet/aggressivitet kan förekomma. Vid nyinsättning bör man ha hög observans på sådana symtom speciellt hos patienter med organiska hjärnskador. Levetiracetam saknar kliniskt betydelsefulla interaktioner och har en enkel farmakokinetik med utsöndring via njurarna. Dosjustering kan därför behövas vid kraftigt nedsatt njurfunktion.

Vid förskrivning av levetiracetam ska generika användas. För patienter som står på originalpreparatet Keppra rekommenderas övergång till generika i så hög grad som möjligt.

Valproinsyra

• Valproinsyra – Ergenyl Retard.
• Kan ge lever- och blodbildspåverkan och därför bör blodprover för detta kontrolleras före insättning och 2 veckor efter nådd måldos.
• Plasmakoncentration av valproinsyra kontrolleras cirka 2 veckor efter uppnådd måldos samt därefter på klinisk indikation.

Valproinsyra har effekt vid fokala anfall med eller utan sekundär generalisering och primärgeneraliserade anfall inklusive myoklonier och absenser. Preparatet är väldokumenterat som effektivaste preparat vid primärgeneraliserade anfall. Dock på grund av biverkningar med teratogenicitet, viktuppgång och metabol påverkan inte längre rekommenderat som förstahandspreparat. Vid terapisvikt på ett förstahandspreparat bör byte till valproat ändå starkt övervägas. I sådana fall bör valproinsyra kombineras med säkert preventivmedel. Inför planerad graviditet där valproinsyra behöver användas ska uttitrering av lägsta effektiva dos och insättning av folsyratillskott göras i god tid innan graviditet.

Karbamazepin

• Karbamazepin – Tegretol Retard

Kan ge lever- och blodbildspåverkan och därför bör blodprover för detta kontrolleras innan behandlingsstart och ca 4 veckor efter uppnådd måldos. Koncentrationsbestämning av karbamazepin kontrolleras cirka 4 veckor efter uppnådd måldos samt därefter på klinisk indikation.

Karbamazepin har effekt vid fokala anfall med eller utan sekundär generalisering och primärgeneraliserade tonisk­kloniska anfall men inte vid myoklonier och absenser där det finns risk för försämring. Preparatet är väldokumenterat. Ett av andrahandsvalen vid epilepsi med fokala anfall.

Karbamazepin har ett stort antal kända interaktioner med andra läkemedel varför noggrann interaktionskontroll krävs vid användandet av preparatet.

Fenytoin

• Fenytoin – Epanutin.

Fenytoin har effekt vid samma anfallstyper som karbamazepin. På grund av biverkningsprofil och svårstyrd dosering bör preparatet inte användas vid nyinsättning. Prodrugen fosfenytoin är dock ett behandlingsalternativ vid status epilepticus.

Anfallsförebyggande behandling

Generellt är behandlingseffekten inte bättre för dessa preparat än för de rekommenderade preparaten medan biverkningsspektrum och interaktioner kan skilja. Långtidsdata för en del av preparaten är begränsad och behandlingskostnaden är för originalpreparat betydligt högre. De utgör dock värdefulla alternativ för vissa patienter.

Preparat med indikation mono- och tilläggsterapi vid fokala och primärgeneraliserade anfall: topiramat (Topimax), clonazepam (Iktorivil) OBS! bensodiazepin.

Preparat med indikation mono- och tilläggsterapi vid fokala anfall, tillägg vid primärgeneraliserade anfall: lakosamid.

Preparat med indikation mono- och tillägg vid fokala anfall: eslikarbazepin (Zebinix), gabapentin (generika), oxkarbazepin (Trileptal), zonisamid (generika).

Preparat med indikation tilläggsbehandling vid fokala och primärgeneraliserade anfall: perampanel (Fycompa).

Preparat med indikation fokala anfall: Pregabalin (generika, Lyrica). På grund av missbrukspotential är preparatet sällan aktuellt på epilepsiindikation. Observera att substansen är narkotikaklassad.

Anfallsförebyggande behandling  med begränsning i läkemedelsförmånen

Preparat med indikation tilläggsbehandling vid fokala anfall:

Brivaracetam (Briviact): är ett preparat som från 2018 ingår i läkemedelsförmånen med begränsningen: ”Subventioneras endast som tilläggsbehandling för patienter för vilka levetiracetam inte är lämpligt, och som provat minst en tilläggsbehandling men som inte tolererat eller fått effekt av den.” Brivaracetam har samma verkningsmekanism som levetiracetam, bindning till SV2A-protein, men saknar påverkan på AMPA-receptorer vilket tros vara mekanismen bakom levetiracetams psykiatriska biverkningar, huvudsakligen irritabilitet. Preparatet kan vara värdefullt framförallt till patienter med god effekt men oacceptabla biverkningar på levetiracetam.

Cenobamat (Ontozry): är ett preparat som från 2022 ingår i läkemedelsförmånen med begränsning till patienter som inte fått acceptabel anfallskontroll trots minst 2 tidigare anfallsförebyggande behandlingar. Cenobamats troliga verkningsmekanismer skiljer sig delvis från tidigare anfallsförebyggande behandling med påverkan både på den permanenta Na-strömmen genom spänningskänsliga Na-kanaler och en positiv effekt på GABA-jonkanaler. Registreringsstudierna har antytt att en relativt stor andel av patienterna blev anfallsfria under studierna. Preparatet har flera interaktioner att beakta och måste trappas in långsamt för att undvika risk för syndromet DRESS (eosinofili och systemiska symtom).

Särskilda överväganden

Kontraindikationer och försiktighet

Biverkningar

Cerebrala biverkningar (trötthet, yrsel, kognitiva, psykiska) är vanliga och kräver stor uppmärksamhet. De kan ibland bli mer livskvalitetssänkande än själva sjukdomen. Förekomst bör föranleda att man överväger dosjustering eller preparatbyte.

Kvinnor i fertil ålder

Data från prospektiva graviditetsregister talar för att missbildningsrisk för barn exponerade för anfallsförebyggande behandling in utero är cirka 10 % för valproat, 5 % för karbamazepin, och 2,5 % för levetiracetam och lamotrigin (jämfört med 1–2 % hos nyfödda generellt). Dessutom är kognitionspåverkan med lägre IQ samt beteendestörningar och neuropsykiatriska problem tydligt vanligare för barn som exponerats in utero för valproat jämfört med andra preparat.

Behandling med valproat ska därför undvikas hos kvinnor i fertil ålder.

Att beakta vid behandling

Preparatbyte till generika

För flera läkemedel finns både originalpreparat och generika tillgängliga för förskrivning och en betydande prisskillnad mellan preparaten kan föreligga.

Vid preparatbyte bör man enligt Läkemedelsverkets bedömning beakta att även de små skillnader i biotillgänglighet som kan föreligga mellan originalpreparat och generika skulle kunna ge en skillnad i effekt hos enstaka patienter. Av detta skäl är preparaten inte automatiskt utbytbara på apotek.

Arbetsgrupp nervsystemets sjukdomars bedömning är att det utifrån studier och erfarenhet är osannolikt att sådana små skillnader skulle påverka det terapeutiska svaret. Spontana fluktuationer i plasmakoncentration under steadystate förhållanden med oförändrat preparat är hos den enskilda patienten betydligt större än vad skillnaden i biotillgänglighet mellan olika generika ger upphov till. Små skillnader i biotillgänglighet förekommer också bland originalpreparat mellan olika tillverkningsbatcher.

Arbetsgrupp nervsystemets sjukdomar rekommenderar därför att man i normalfallet byter från originalpreparat till generika.

Behandlingsdoser

Epilepsibehandling ska förebygga anfall. Vilken halt av medicin i blodet (och då också i hjärnan) som en viss dos läkemedel ger, och vilken halt av läkemedlet i hjärnan som krävs för önskad effekt är mycket individuell. Det är därför omöjligt att initialt veta vilken dos av läkemedel som passar den enskilde patienten bäst. De allra flesta patienter som blir anfallsfria gör det på en låg dos/låga plasmakoncentrationer. Grundprincipen är därför att öka dos långsamt (minskar risken för biverkningar), gärna hälften så fort jämfört med vad som anges i FASS, och att sikta på en låg första måldos. För de läkemedel där plasmakoncentration kan bestämmas med ett värde kring lägre referensområdesgränsen.

Plasmakoncentrationsbestämningar

Grundprincipen är att låta kliniken det vill säga anfallskontroll och förekomst av biverkningar och inte värdet på koncentrationsbestämningar styra dosering av läkemedel. Man bör därför inte rutinmässigt ta prov för koncentrationsbestämning utan bara i situationer då man kan ha nytta av detta. Sådana situationer är:

• I samband med terapistart när man nått första måldos för dosändring om koncentrationen skulle ligga långt under den undre referensområdesgränsen och för att få ett första individuellt referensvärde att relatera till vid problem framöver.
• Efter dosändringar för att få bekräftat att dosökning gett koncentrationsökning.
• Vid nytt anfall – OBS! om möjligt direkt efter anfall (icke-dalvärde) för värdering om brist i compliance.
• Vid nytillkomna biverkningar.
• I samband med nya läkemedel som kan interagera med aktuellt läkemedel.
• Inför och under graviditet.

Blodprov för koncentrationsbestämning ska alltid tas som så kallat dalvärde när koncentrationen är som förväntat lägst, dvs i slutet av ett dosintervall. Undantaget är i samband med nytt anfall enligt ovan.

Utsättning av läkemedel

Hos patienter med mångårig (cirka tio år) anfallsfrihet bör utsättningsförsök övervägas, detta ska alltid ske i samråd med neurolog. Liksom vid insättning av läkemedel med interaktionspotential bör man vid utsättning värdera risken för ändrad läkemedelskoncentration av annan samtidig behandling.

Om tillståndet

Allmänt

Epilepsi definieras som en benägenhet för upprepade oprovocerade epileptiska anfall. Då epilepsi ofta är ett symtom på annan bakomliggande sjukdom i CNS är utredning för och i förekommande fall behandling av sådan en viktig del i handläggandet av epilepsi

Anfall med fokal start

Vid anfall med fokal start = fokala anfall med eller utan sekundär generalisering upplever patienten ofta själv anfallssymtom innan eventuell medvetslöshet och objektivt noteras ofta vid anfallsstart någon form av fokala neurologiska/beteendemässiga symtom innan eventuell medvetslöshet och kramper. På EEG har epilep­tiska urladdningar fokal utbredning.

Anfall med generaliserad start

Vid anfall med generaliserad start = primärgeneraliserade anfall förlorar patienten vid anfallsstart momentant medvetandet utan några föregående subjektiva eller objektiva symtom och får oftast samtidigt generaliserade kramper. På EEG har epileptiska urladdningar bilateral synkron utbredning.

Epilepsi – AKO Skåne-riktlinje för primärvården

Referenser

• Glauser et al, Epilepsia 2006 jul: 47(7): 1094-120: ILAE Treatment Guidelines: Evidence-based Analysis of Antiepileptic Drug Efficacy and Effectiveness as Initial Monotherapy for Epileptic Seizures and Syndromes
• Helmstaedter C, Witt JA.Epilepsy Behav. 2010 May;18(1-2):74-80: Cognitive outcome of antiepileptic treatment with levetiracetam versus carba-mazepine monotherapy: a non-interventional surveillance trial.
• Läkemedelsverkets behandlingsrekommendationer, epilepsi. 2019 (lakemedelsverket.se)
• Marson et al, Lancet 2007 Mar 24: 369: 1000-1026: The SANAD study of effectiveness of valproate, lamotrigine, or topiramate for generalized and unclassifiable epilepsy: an unblinded randomised controlled trial.
• Marson AG, Kadir ZA, Hutton JL, Chadwick DW. Epilepsia. 1997 Aug;38(8):859-80: The new antiepileptic drugs: a systematic review of their efficacy and tolerability.
• Marson AG, Hutton JL, Leach JP, Castillo S, Schmidt D, White S, Chaisewikul R, Privitera M, Chadwick DW.Epilepsy Res. 2001 Sep;46(3):259-70: Levetiracetam, oxcarbazepine, remacemide and zonisamide for drug resistant localization-related epilepsy: a systematic review.
• Meador KJ, Gevins A, Loring DW, McEvoy LK, Ray PG, Smith ME, Motamedi GK, Evans BM, Baum C.Neurology. 2007 Nov 27;69(22):2076-84: Neuropsychological and neurophysiologic effects of carbamazepine and levetiracetam.

Om innehållet

Publicerat: 2024-01-02
Faktaägare: Läkemedelsrådet i Region Skåne