Behandling med opioider

• Morfin och oxikodon

  Morfin

  Morfin är prototypen för opioidagonisterna. Morfin metaboliseras framför allt i levern varvid de aktiva metaboliterna morfin-3-glukuronid (M3G) och morfin-6-glukuronid (M6G) bildas, dessa elimineras huvudsakligen renalt. M6G är en opioidagonist och binder till my-receptorn med samma affinitet som morfin, vilket kan leda till överdoseringsbiverkningar i samband med ackumulering vid njursvikt.
  
  Biotillgängligheten varierar mellan 15–65 % vilket kräver individuell dosanpassning. Maxeffekt ses efter cirka 1 timme och kvarstår upp till cirka 4 timmar.

  Oxikodon

  Notera att oxikodon är cirka dubbelt så potent som morfin (använd gärna konverteringsguiden). Observera förväxlingsrisken mellan direktverkande respektive depotform av oxikodon!
  
  Oxikodon är en semisyntetisk opioid med en biotillgänglighet på 60–80 %. Den analgetiska effekten erhålles i cirka 4 timmar. Oxikodon metaboliseras i levern och utsöndras via njurarna. Effekter och biverkningar har i studierna varit likvärdiga för oxikodon depot och Dolcontin.

• Andra opioider

  Hydromorfon

  Hydromorfon (Palladon/generika) är en semisyntetisk opioid med en biotillgänglighet efter peroral tillförsel som liknar morfinets. Hydromorfon är 5 gånger mer potent än morfin vid parenteral tillförsel vilket är den beredningsform som huvudsakligen används. Hydromorfon metaboliseras huvudsakligen i levern, men till skillnad från morfin bildas ingen 6-glukuronid med analgetisk effekt. Hydromorfon-3-glukuronid (H3G) kan ackumuleras vid nedsatt njurfunktion och ge neuroexcitatoriska biverkningar. Vid höga opioiddoser kan hydromorfon parenteralt vara ett alternativ eftersom den högre potensen leder till mindre volym läkemedel. Hydromorfon bör betraktas som ett specialistpreparat.

  Fentanyl

  Fentanyl är en syntetisk mycket potent opioid, olämplig att använda på opioidnaiva patienter. Vanligaste beredningsformen är depotplåster (Matrifen, Fentanyl, Durogesic).
  
  Plåstret ska bytas var tredje dag. Ett fentanylplåster (styrka 12 µg/tim) motsvarar 20 – 40 mg peroralt morfin per dygn. Behandlingen lämpar sig vid en stabil opioidkänslig smärta där patienten har svårt att ta tabletter, till exempel vid sväljningssvårigheter, kroniskt illamående, kräkningar eller osäkert upptag från magtarmkanalen. Absorptionen av fentanyl är relativt långsam och full analgetisk effekt ses först cirka 24 timmar efter applikationen. Det är först då som en utvärdering av den analgetiska effekten kan göras. Se även risker med smärtlindrande plåster.
  
  På marknaden finns fentanyl även som snabbverkande munlöslig tablett (Abstral, Fentanyl, Submena), nässpray (Instanyl) och klubba (Actiq). Dessa preparat har ultrakort tid till effekt (5–20 min) och kan därför ge allmänpåverkan såsom yrsel, blodtrycksfall, kraftigt illamående och ska utprovas på patient med tillgång till sjukvårdspersonal. Effektduration beräknas till 1–2 timmar. På grund av hög fettlöslighet kan upprepade doser leda till inlagring med kvarvarande depoteffekt.

  Tapentadol

  Tapentadol (Palexia, Palexia Depot) är en syntetisk opioid med effekt via såväl stimulering av my-receptorn som hämning av noradrenalinupptaget. Palexia och Palexia Depot ska endast användas till patienter med svår långvarig smärta som provat, men inte tolererat, oxikodon eller morfin (enligt TLVs begränsade förmån för subvention).

  Buprenorfin

  Buprenorfin är en opioid med partiell my-agonistisk effekt. Substansen är 30–40 gånger mer potent än morfin och metaboliseras i levern till inaktiva metaboliter. Buprenorfin finns som resoriblett (Temgesic) för sublingualt bruk och i transdermal beredning (Norspan/generika). Plåstren används huvudsakligen vid icke-maligna smärttillstånd och lämpar sig inte vid akuta smärttillstånd såsom postoperativt. Se även avsnittet om risker med smärtlindrande plåster.

  Kodein + paracetamol

  Kombinationen av kodein och paracetamol (till exempel Citodon) kan användas vid kortvarig behandling av akut smärta. Förstoppning och CNS-påverkan är vanliga biverkningar. Kodeinet kräver metabolisering via CYP2D6 (obs! interaktioner) till morfin innan det har effekt. Det finns både långsamma och ultrasnabba (sällsynt) metaboliserare, vilket gör behandlingen osäker. Var observant på att dygnsdosen av paracetamol inte får överskridas vid kombination av olika läkemedel som innehåller paracetamol. 

  Tramadol

  Denna substans har visat låg effekt vid akut smärta och har ofta besvärande biverkningar (illamående, konfusion) samt betydande risk för beroendeutveckling och missbruk. Observera att tramadol både är en opioid och en hämmare av aminupptaget (serotonin och noradrenalin)! Kombination med andra aminupptagshämmare, till exempel antidepressiva, bör göras med försiktighet. Eliminationen av tramadol sker dels via metabolism, dels via njurarna. Det finns risk för farmakokinetiska interaktioner med många läkemedel (via CYP3A4 och CYP2D6).

  Metadon

  På grund av komplicerad farmakokinetik och risk för allvarliga biverkningar, bör behandling endast initieras, justeras och avslutas av läkare som är väl förtrogen med preparatet. En välinställd behandling kan dock skötas i primärvården.
  
  Metadon är en syntetisk opioid som verkar såväl på my- som deltaopioidreceptorer och blockerar NMDA-receptorn. Metadon hämmar också serotonin- och noradrenalinåterupptaget vilket är gynnsamt vid neuropatisk smärta. Biotillgängligheten är hög, 80 % efter peroral tillförsel. Vid behandling med enstaka doser är metadon marginellt mer potent än morfin och effektdurationen ungefär densamma. Metadonbehandling kan övervägas till patienter med cancersmärta där pågående opioidbehandling inte ger tillräcklig smärtlindring trots adekvata dosökningar eller till annan komplicerad icke malign smärta.

  Ketobemidon

  Ketobemidon (Ketogan) har tidigare använts som ersättare till morfin vid nedsatt njurfunktion (metaboliseras i levern). Arbetsgruppen rekommenderar istället oxikodon på grund av bättre dokumentation och fler alternativa beredningsformer. Erfarenheter från beroendevården och den kliniska vardagen talar för att ketobemidon är den opioid som har störst risk för beroende där problem främst ses vid intermittent parenteral administrering. Preparatet ska därför undvikas.

• Opioidbiverkningar

  Illamående

  I början av behandling med en opioid förekommer ofta illamående. Besvären går över efter en till två veckors behandling med oförändrad dos. Antihistamin (Postafen 25 mg x 2) har oftast god effekt under denna tid. Primperan/generika kan annars läggas till inför måltid, dock med försiktighet till äldre!

  Hallucinationer

  Hallucinationer i samband med initiering av opioid behandlas framgångsrikt med Haldol 1 mg x 2 (reducerad dos och försiktighet till äldre) vilken finns i olika beredningsformer. Denna dos ger sällan besvärande biverkningar.

  Obstipation

  Vid insättning av opioider ska obstipation alltid förebyggas. Detta gäller alla opioider. Förstoppningstendensen kvarstår oförändrad så länge behandlingen pågår. Viktigt att tänka på vid opioidinducerad förstoppning:

  • När behandling inleds med opioider ska laxermedel sättas in samtidigt.
  • När opioiddosen ändras kan dosen laxermedel behöva justeras.
  • Undvik uppehåll i medicineringen av laxermedel!
  • Inget laxermedel är på vetenskaplig grund effektivare än något annat. Dock bör bulkmedel undvikas!
  • Biverkningar av laxermedel skiljer sig mellan individer – man får pröva sig fram till det som fungerar bäst.

  Läkemedelsbehandlingen syftar i första hand till att mjukgöra avföringen med ett osmotiskt verkande medel. Bland dessa rekommenderas laktulos eller makrogol i kombination med elektrolyter (Moxalole eller motsvarande generika) som förstahandspreparat.
  
  Vilket av de senare preparaten som rekommenderas beror på tillgänglighet, rådande prisläge och om de ingår i förmånen. De osmotiskt aktiva preparaten bedöms ha väsentligen likvärdig effekt. Substanserna har dock olika smak, laktulos är mycket sött och makrogol är beskt, vilket kan styra patientens preferens.
  
  Motorikstimulerande natriumpikosulfat (Cilaxoral/Laxoberal) används främst som tillägg till osmotiskt aktiva laxermedel men kan användas i monoterapi. Tidigare sades att dessa medel bör undvikas som långtidsbehandling på grund av befarad vanebildande effekt. Det finns dock ingen forskning som stöder att så skulle vara fallet. Missbruk förekommer hos en del patienter med psykiska besvär och ätstörningar.
  
  Ytterligare tillägg kan göras i form av kontaktlaxativ (till exempel Dulcolax). Om ovanstående åtgärder inte har effekt, kan blockering av lokala opioidreceptorer i tarmen provas. Metylnaltrexonbromid (Relistor) finns i injektionsform och om det är verksamt ger det ofta en snabbt insättande effekt och kräver närhet till toalett.
  
  Oxikodon och naloxon i kombination, (Targiniq/generika), ska endast användas till patienter som redan behandlas med oxikodon och trots pågående laxativ behandling har besvärande förstoppning (enligt TLVs begränsning). Med opioidantagonisten naloxon motverkas opioidinducerad förstoppning genom att oxikodons lokala effekt i tarmen blockeras. Vid peroral administrering genomgår naloxon en uttalad förstapassagemetabolism i levern och kan därmed blockera opioidreceptorerna i tarmen utan att inhibera de centrala receptorerna. Preparatet bör ses som kontraindicerat vid sänkt leverfunktion, då det föreligger stor risk att naloxon hamnar systemiskt och kan orsaka smärta då det häver opioideffekten. Restriktiv användning rekommenderas på grund av högre behandlingskostnader och effekten på förstoppningen bör utvärderas nogsamt då ytterligare laxantia kan behövas.
  
  Naloxegol (Moventig) är även denna en perifert verkande opioidreceptorantagonist i tablettform och tas en gång dagligen. Verkningsmekanismen för naloxegol (ett derivat av naloxon) är blockad av tarmens my-receptorer som ska leda till att den förstoppande effekten av opioider upphävs eller minskas. Priset är högt och större klinisk erfarenhet saknas varför preparaten tillsvidare bör ses som specialistpreparat.

• Risker med smärtlindrande plåster

  Eftersom smärtlindrande plåster är små, tunna och ofta sätts på ryggen, kan de vara svåra att upptäcka i en akutsituation, särskilt om patienten är medvetandesänkt och en aktuell medicinlista inte finns till hands! Ett förslag är att plåstren märks med appliceringsdatum och då tydligt markeras med färgpenna, annars föreligger risk för överdosering.
  
  Det finns risk för abstinensbesvär när det ej upptäcks att plåstret ramlat av eller att plåsterbytet blivit bortglömt.
  
  Många läkemedel kan hämma metabolismen av fentanyl och buprenorfin, vilket kan leda till ökade plasmanivåer och därmed risk för sedation och andningsdepression. Se särskilt upp med svampmedel, erytromycin, klaritromycin och andra substanser som hämmar CYP3A4-enzymer.
  När ett läkemedelsplåster är använt finns fortfarande hög halt aktiv substans kvar, vilket innebär en miljörisk och en säkerhetsrisk för familjemedlemmar och husdjur. Alla plåster ska omhändertas noga. De ska vikas ihop och återlämnas till apoteket för destruktion!

• Konverteringsguide för byte av opioider

  Byte till annan opioid kan bli aktuellt när tillräcklig analgetisk effekt inte kan uppnås på grund av biverkningar, eller då ökade doser inte ger motsvarande analgetisk effekt. Även om det på gruppnivå inte kunnat visa någon effekt- eller tolerabilitetsskillnad mellan olika opioider så kan den enskilda individen tolerera olika opioider olika bra.
  
  Utvärdera alltid om indikation för opioidbehandling kvarstår. Beräkna den ekvianalgetiska dosen enligt konverteringsguiden. Reducera dosen av den nya opioiden till 50–75 % av ekvianalgetisk dos. Gör bytet abrupt utan nedtrappning av den föregående opioiden.
  
  För de läkemedel som är rena my-agonister (morfin, oxikodon, hydromorfon och fentanyl) går det bra att konvertera mellan de olika preparaten. Dock gäller försiktighet vid konvertering av de läkemedel som inte är rena my-agonister (tapentadol, kodein, tramadol och buprenorfin) på grund av risk för opioidöverdosering, i synnerhet hos äldre patienter.
  
  När byte från tramadol till annan opioid är aktuellt bör tramadol trappas ned för att undvika utsättningssymtom på grund av dess serotonerga effekt.
  
  Tänk på:

  • Varje patient ska dostitreras individuellt.
  • Försiktig konvertering vid högre doser, samt hos äldre patienter.

  Konverteringsguide för opioider

  En konverteringsguide kan även vara till hjälp vid byte av administrationsväg, eller då lämplig extrados ska ordineras.

  Klicka på bilden för att förstora eller förminska den

  Konverteringsguide för opioider (pdf)

  Konverteringsguiden är ursprungligen framtagen av smärtspecialister vid Höglandssjukhuset i Eksjö, Region Jönköpings län, och har modifierats av arbetsgruppen för ”Riktlinjer vid förskrivning av beroendeframkallande läkemedel i Region Skåne”, samt Terapigrupp Smärta (numera LAG läkemedel smärta).

• Utsättning av opioider

  Övergående utsättningssymtom med influensaliknande besvär (frossa, muskelvärk, svettning) har rapporterats för samtliga opioider, inklusive tramadol och tapentadol.

  Abstinenssymtom vid opioidutsättning

  < 6 timmar	Upp till 24 timmar	1–21 dagar	1–7 månader
  Sekretion	Sömnstörning	Illamående, kräkningar	Depression
  Gäspningar	Irritabilitet	Diarré	Initiativlöshet
  Svettningar Rinnande näsa	Gåshud Ökad puls och blodtryck	Buksmärtor Svaghet, benvärk Sömnstörning	Apati

  Vid nedtrappning

  Nedtrappning av dosen ska göras, särskilt om patienten har haft höga doser under längre tid!

  • Övrig smärtmedicinering kvarstår under hela nedtrappningen.
  • Kortverkande opioid tas i samband med utsättningssymtom.
  • Vid upprepade besvär bör nedtrappningshastigheten dämpas.
  • Kontakta beroendespecialist om problem uppstår.

  Riktlinjer vid förskrivning av beroendeframkallande läkemedel i Region Skåne

  Långverkande opioider

  Reducera dosen av långverkande opioider stegvis med cirka 10–50 % av ursprungsdosen varje vecka beroende på dos och behandlingstidens längd. När patienten har en liten dos 5 mg/dygn morfin/oxikodon kvar, sätts hela dosen ut. Störst risk för abstinens föreligger i slutet av nedtrappningen.

  Tramadol

  Tramadol tycks kunna ge både opioidlika besvär (svettningar, rastlöshet och ångest med mera) men även atypiska (hallucinationer, panikattacker, sömnbesvär och konfusion). Dessa besvär kan uppstå efter endast några veckors kontinuerlig behandling och ibland även vid låga dygnsdoseringar.

  Fentanylplåster

  Vid nedtrappning av fentanylplåster minskas dosen efter två plåsterbyte med samma styrka. Lägsta dosen fentanylplåster (12 µg/timme) kan sitta kvar en vecka, därefter tas plåstret bort och nedtrappningen är avslutad.