Preparaten i SSRI-­gruppen är välbeprövade och har dokumenterat god effekt vid depressionsbehandling.

I samband med insättning av SSRI-­preparat kan man drabbas av biverkningar i form av:

• ökad ångest
• huvudvärk
• illamående, diarréer
• sömnstörningar och ökad trötthet.

Vanligen går dessa biverkningar över efter ett par veckor. Kvarstående biverkningar under behandling i form av avflackning, så kallad glaskupekänsla, minskad libido, fördröjd ejakulation och impotens är vanligt. I den mån preparatet har sexuella biverkningar är de dosberoende och kan hanteras genom tillägg av buspiron, eller byte till icke-serotonerga preparat. Det är sällan motiverat att byta från ett SSRI till ett annat.

Sertralin

Preparatet har relativt få biverkningar förutom de serotonerga.

Fluoxetin

Till skillnad från de andra preparaten i gruppen som har en halveringstid på cirka ett dygn har fluoxetin en halveringstid på sju dygn.

Fluoxetin är det enda godkända preparatet för depressionsbehandling av barn och ungdom. Behandling kan initieras från åtta års ålder.

Citalopram och Escitalopram

Citalopram är en racemat medan escitalopram endast innehåller den renframställda S-­enantiomeren som är den aktiva substansen. Maxdosen för citalopram till vuxna är 40 mg och följaktligen är maxdosen för escitalopram 20 mg.

Preparaten kan ge en dosberoende QTc­-förlängning i normaldosintervallet och bör inte användas för patienter med kongenitalt långt QT-syndrom, redan känt förlängt QT-intervall eller i kombination med andra läkemedel som förlänger QT-tiden. Vid högre dosering och hos äldre är EKG-monitorering nödvändig.

Paroxetin

Paroxetin är det mest potenta serotonergt verkande preparatet i gruppen på grund av hög receptoraffinitet. Detta medför samtidigt en ökad risk för serotonerga biverkningar. Preparatet är särskilt effektivt vid ångestsjukdom.

Fluvoxamin

Preparatet är godkänt vid tvångssyndrom hos barn från åtta år och är förstahandsmedel vid ångestsyndrom hos barn och ungdom. Preparatet ingår inte i förmånen.

Dessa preparat är centralt verkande presynaptiska alfa-2-antagonister. Dessutom har de en blockerande effekt på serotoninreceptor 5-HT2 och mirtazapin även på 5-HT3, vilket resulterar i ökning av både den noradrenerga och den specifika 5-HT1 serotonerga transmissionen. De har ingen eller mycket liten återupptagshämmande effekt. Vidare har de en antagonistisk effekt på histaminreceptorn vilket troligen ligger bakom deras sederande verkan. Sedationen är mest framträdande vid låga doser och i början av behandling och avtar med högre doser genom att den noradrenerga effekten då blir mer framträdande.

Risken för ökad initial ångest, störd sömn eller sexuell dysfunktion är betydligt mindre jämfört med preparat i SSRI­- och SNRI-grupperna.

Mirtazapin

Minskad mättnadskänsla skulle kunna bero på blockad av H1- och av 5­HT2C-receptorn, vilket ibland ger upphov till så kraftig viktuppgång att preparatbyte är indicerat.

Mirtazapin har inte visat effekt vid behandling av barn och ungdom. Därför rekommenderas det som ett andrahandspreparat.

Mianserin

Preparatet har förutom ovan nämnda receptoreffekter även en viss återupptagshämmande effekt på noradrenalin, samt agonistisk effekt på alfa­1­noradrenalinreceptorn. Mianserins profil liknar mirtazapins men besvär med viktuppgång behöver inte bli lika påtaglig.

Agranulocytos förekommer som sällsynt biverkan.

Preparaten verkar genom serotonin- och noradrenalinåterupptagshämning och har följaktligen en kombinerad serotonerg och noradrenerg biverkningsprofil. Förutom serotonerga biverkningar, kan ökning av noradrenerg aktivitet orsaka ångest, takykardi eller hypertoni. I den mån preparatet har sexuella biverkningar är de dosberoende.

Särskild försiktighet bör iakttas hos patienter med kardiovaskulär sjukdom där hypertoni kan förväntas förvärra underliggande tillstånd. Hos patienter med hypertoni bör blodtrycket vara välreglerat före insättning. Dosrelaterad blodtrycksstegring förekommer vilket motiverar blodtryckskontroller vid initiering och titrering av preparaten.

Venlafaxin

Behandling sker i första hand med depotberedning för att uppnå jämn läkemedelskoncentration. Venlafaxin har bedömts kunna vara mera toxiskt vid överdos än SSRI eller mirtazapin, men mindre toxiskt än äldre tricykliska läkemedel. Vid suicidrisk rekommenderas därför användning av små förpackningar.

Venlafaxin kan användas som andrahandspreparat för äldre tonåringar som passerat puberteten.

Duloxetin

Duloxetin är ett tredjehandsalternativ med begränsad förmån.

Preparatet har förutom sina psykiatriska indikationer även indikation för måttlig till svår ansträngningsinkontinens och smärtsam diabetesneuropati. Vid samtidig depression och smärta menar TLV att preparatet inte har bättre effekt än SSRI. Duloxetin hämmar CYP2D6 varför viss försiktighet bör iakttas vid kombination med andra läkemedel.

Bupropion

Bupropion är en måttlig hämmare av CYP2D6, vilket kan kräva dossänkningar av preparat som metaboliseras av samma system. Bupropion har även indikation rökavvänjning. Preparatet har begränsad förmån.

Bupropion är mindre behäftat med sexuella biverkningar jämfört med serotonerga preparat. Vidare har preparatet en dosberoende risk för kramper varför det är kontraindicerat för patienter som haft enstaka kramper, har en epilepsisjukdom eller ett alkoholmissbruk med tidigare abstinenskramper. Övriga biverkningar är av mildare karaktär och omfattar illamående, magsmärtor, obstipation och smakförändringar.

Insättning av TCA på psykiatrisk indikation bör ske av specialist. Preparaten är tyngda av biverkningar och är dessutom toxiska vid överdosering.

Tricyklika har gemensamt att de inte är lika selektiva eller specifika som SSRI-­ och SNRI-preparaten. De hämmar återupptag av både serotonin och noradrenalin och har även antikolinerg, antihistaminerg och antiadrenerg effekt. Preparaten är kraftfulla i sin antidepressiva effekt och det finns belägg för att man genom byte till TCA kan uppnå remission hos patienter med terapisvikt.

Klomipramin

Klomipramin intar en särställning i gruppen beroende på sin potenta serotonerga återupptagshämning.

Amitryptilin

Serotonin­ och noradrenalinåterupptagshämmare samt 5-HT2-antagonist. Preparatet är sederande i låga doser.

Nortriptylin

Nortriptylin är en aktiv metabolit till amitryptilin och har liknande effekt och biverkansprofil men är avsevärt mindre sederande och ger upphov till mildare antikolinerga effekter jämfört med till exempel amitryptilin. Preparatet har en kraftigare noradrenalinåterupptagshämmande effekt och svagare serotoninåterupptagshämmande effekt.

MAOI – Monoaminoxidashämmare

Monoaminoxidas är enzym som bryter ner monoaminer i CNS. Preparaten kan hämma enzymet reversibelt eller irreversibelt och används för olika indikationer som depression och Parkinsons sjukdom. MAOI kan ge biverkningar som illamående, sömnbesvär, yrsel, huvudvärk och muntorrhet. Användning av dessa preparat innebär en avsevärd interaktionsrisk och de bör inte kombineras med andra antidepressiva.

Moklobemid:
Moklobemid är en reversibel MAO-hämmare, vilket innebär att en tyramininteraktion inte är sannolik och att kostrestriktioner inte föreligger. På grund av biverkansprofil är preparatet att betrakta som ett specialistpreparat.

Tranylcypromine:
Tranylcypromine är en icke-reversibel, icke-selektiv MAO-hämmare. Preparatet har en snabbt insättande, starkt stimulerande och psykomotoriskt aktiverande effekt. Den antidepressiva effekten utvecklas långsammare. På grund av biverkansprofil och kostrestriktioner som krävs vid behandling är preparatet att betrakta som ett specialistpreparat.

Melatoninagonist

Agomelatin verkar genom blockad av cerebrala 5­-HT2C-­receptorn och samtidig stimulering av melatoninreceptorer, MT1 och MT2. Agomelatin har på så vis både antidepressiv och sömnreglerande effekt. Preparatet ges vid sänggående, rekommenderad dos är 25 mg. Vid behov kan dosen ökas till 50 mg efter 2–3 veckor. Preparatet har begränsad förmån.

Läkemedlets biverkningar är milda. Det ger inga sexuella biverkningar eller utsättningssymtom. Levertransaminasstegringar har rapporterats varför regelbunden kontroll av leverenzymprover är nödvändigt under behandlingstiden, se FASS. Behandling med agomelatin är kontraindicerad vid nedsatt leverfunktion. Hos patienter över 75 år finns ingen dokumenterad effekt varför preparatet inte ska användas. Man bör undvika agomelatin vid graviditet.

NARI – Noradrenalin-återupptagshämmare

Reboxetin har en begränsad antidepressiv effekt varför arbetsgruppen rekommenderar användning av preparatet i undantagsfall och då som tillägg till annat antidepressivum. Biverkansprofilen är noradrenerg med symtom såsom förstoppning, hjärtklappning, sömnbesvär och ökad svettning.

Läkemedel med annan verkningsmekanism

Vortioxetin

Preparatet är ett serotonergt verkande läkemedel. I den mån preparatet har sexuella biverkningar är de dosberoende. TLV rekommenderar preparatet som ett andrahandsmedel, terapigruppen hänvisar till behandlingsalgoritmen. Preparatet är patenterat och därför relativt dyrt.

Esketamin

Esketamin är en NMDA-antagonist som används som anestesiläkemedel. Antidepressiv effekt vid infusion av ketamin (racemat av esketamin och R-ketamin) har visats i studier och används som off-labelbehandling. Intranasal esketamin för användning vid depression sker inom specialistpsykiatrin och efter att andra antidepressiva behandlingar har uttömts.

Pregabalin

Pregabalin finns som generika och ska förskrivas som sådant eftersom preparatet inte är utbytbart. Under graviditet ska pregabalin endast ges på strikt indikation sedan moderns behov vägts mot riskerna för fostret.

Pregabalin är en GABA-liknande substans som verkar på presynaptiska spänningskänsliga kalciumkanaler och där minskar frisättning av den excitatoriska neurotransmittorn glutamat. Preparatet är godkänt för behandling av epilepsi, neuropatisk smärta och GAD. För behandling av GAD är det vetenskapliga stödet måttligt. Pregabalin har beroendepotential och är narkotikaklassat.

Kvalitetsmål

Minskning av volym (DDD) pregabalin jämfört med föregående år.

Tandvårds­ och Läkemedelsförmånsverkets begränsningar i subvention ska respekteras. Pregabalin subventioneras vid generaliserat ångestsyndrom endast till de patienter som inte nått behandlingsmålet med antingen SSRI eller SNRI, eller då dessa inte är lämpliga av medicinska skäl. Vid neuropatisk smärta endast till de patienter som inte nått behandlingsmålet med vare sig ett tricykliskt antidepressivt läkemedel eller gabapentin, eller då dessa inte är lämpliga av medicinska skäl.

Buspiron

Preparatets verkningsmekanism är inte klarlagd men det har visat sig ha hög affinitet för serotoninreceptor 5HT1A på vilken det verkar som partiell agonist. Buspiron har indikation för GAD men dokumentationen är svag. Sexuella biverkningar är vanliga vid behandling med SSRI och SNRI. Buspiron har visat sig kunna lindra dessa biverkningar hos vissa patienter. Preparatet ges då som tillägg i dos upp till 30 mg x 2. Man bör se effekt inom 4–6 veckor.

Antihistaminerga preparat har genom antagonism på histamin­-1-receptorn en anxiolytisk och hypnotisk effekt. Dessa substanser har fördelen att de inte är beroendeframkallande men en viss tillvänjning till den anxiolytiska effekten verkar föreligga. De antihistaminerga preparaten har vissa gemensamma egenskaper som förekommer i varierande grad.

Försiktighet och biverkningar

Preparaten kan förlänga QTc varför särskild försiktighet bör iakttas hos patienter med riskfaktor för hjärt-­ och kärlsjukdom. Även vid samtidig förskrivning av andra läkemedel som påverkar QTc bör försiktighet råda eftersom effekten är kumulativ.

Antihistaminerga läkemedel kan ge antikolinerga biverkningar för vilka äldre och personer med sjukdomar i CNS är särskilt känsliga. Flertalet substanser i detta avsnitt används vid sömnstörning men saknar indikation för denna diagnos.

Alimemazin

Alimemazin har anxiolytiska, hypnotiska och klådstillande egenskaper.
Preparatet liknar i sin struktur flera av första generationens antipsykotikum. Erfarenheten säger att patienter svarar olika på behandling med alimemazin både avseende effekt och biverkan varför dosjustering kan krävas. Preparatet bör inte användas under graviditetens sista trimester.

Hydroxizin

Hydroxizin (Atarax) har anxiolytisk, hypnotisk, klådstillande och antiallergisk effekt. Preparatet absorberas snabbt i magtarmkanalen och har därmed snabbt tillslag. Halveringstiden är drygt 10 timmar. Erfarenheten säger att patienter svarar olika på behandling med hydroxizin både avseende effekt och biverkan varför dosjustering kan krävas. Preparatet ska inte användas under graviditet och amning.

Levomepromazin

Levomepromazin (Nozinan) har anxiolytisk och hypnotisk effekt. Det beror sannolikt på dess antagonism på histamin-­1-­receptorn. Substansen har en halveringstid om 20 timmar dess eliminering omfattar levermetabolism.

Prometazin

Prometazin (Lergigan) har anxiolytisk, hypnotisk, klådstillande och antiemetisk effekt. Preparatet potentierar effekt av hypnotika och analgetika. Prometazin har en halveringstid på cirka 13 timmar vilket kan leda dagen-­efter-­effekt. Erfarenheten säger att patienter svarar olika på behandling med prometazin både avseende effekt och biverkan varför dosjustering kan krävas. Preparatet kan användas under graviditet och amning.

GABA (gamma-aminosmörsyra) är en inhiberande neurotransmittor. GABA-A­-receptorn är den viktigaste inhiberande receptorn i det centrala nervsystemet. Receptorn aktiveras via agonisten GABA vilket leder till inflöde av kloridjoner i neuronen och därmed hämning.

Bensodiazepiner binder vid på en annan plats än GABA på GABA-A-receptorn och förstärker därigenom effekten av GABA. Bensodiazepiners effekt är således beroende av närvaro av GABA vilket leder till en övre begränsning av bensodiazepineffekten. Den akuta risken för andningsdepression vid överdosering är därmed relativt låg såvida bensodiazepiner inte kombineras med andra andningsdeprimerade substanser såsom alkohol och/eller opioider.

Preparaten har en rad olika effekter såsom anxiolytiska, muskelrelaxerande, kramptröskelhöjande och hypnotiska. Samtidigt sänker preparaten andningsfrekvens, puls och blodtryck. Det som skiljer de olika bensodiazepinerna åt är främst deras farmakokinetiska egenskaper.

Beroendeutveckling

Vid längre tids behandling med bensodiazepiner är risken för utveckling av beroende stor. Snabb absorption och effekttillslag torde innebära en ökad risk för beroendeutveckling. Vid etablerat beroende av bensodiazepiner ses toleransutveckling och abstinens vid utsättningsförsök. Abrupt utsättning eller för snabb nedtrappning efter lång tids behandling med bensodiazepiner kan orsaka epileptiska anfall och svår abstinens. Utsättning ska därför ske efter ett nedtrappningsschema.

Under graviditet ska bensodiazepiner endast ges på strikt indikation sedan moderns behov vägts mot riskerna för fostret.

Det finns andra läkemedel som har effekt på GABA-­A, exempelvis zolpidem och zopiklon. Dessa verkar på samma sätt som bensodiazepiner men är inte kemiskt besläktade med bensodiazepingruppen. Även pregabalin och klometiazol verkar genom effekt på GABA­-systemet.

Det är viktigt att påpeka att alla substanser på marknaden som leder till ökad känslighet för GABA via interaktion med GABA-­A har potential att leda till beroende och rebound­fenomen.

Oxazepam

Vid behandling med bensodiazepiner är oxazepam att föredra. Användning av övriga bensodiazepiner förbehålles specialistpsykiatrin. Preparatet har relativt kort halveringstid och saknar aktiva metaboliter. Detta medför minskad risk för ackumulering, särskilt hos äldre som annars riskerar sedering och ökad fallrisk. Preparatet har relativt långsamt tillslag vilket minskar beroendepotentialen.

De olika bensodiazepinerna skiljer sig åt gällande:

• tid till anslag
• duration av effekt
• förekomst av aktiva metaboliter.

Vid abstinensbehandling rekommenderas bensodiazepiner med längre halveringstid, såsom diazepam, hos de flesta patienter. Bensodiazepiner används även vid utsättningsbehandling av bensodiazepiner och GHB. Även då används bensodiazepiner med längre halveringstid.

Hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion är oxazepam eller lorazepam med kort halveringstid och utan aktiva metaboliter att föredra.

Konverteringsguide bensodiazepiner

Preparat vid tillfällig ångest och sömnpreparat bör endast ordineras för en på förhand avtalad begränsad tid. Även här kan en successiv nedtrappning av dos vara av värde. Utsättning kan ge återkomst av symtom som även förekom vid insättning av läkemedlet.

Utsättning av rekommenderade sömnpreparat ger ofta en tid av oroligare sömn med drömmar, uppvaknanden et cetera. Detta är sannolikt uttryck för en viss tillvänjning, men man ser vanligen inte regelrätta abstinenssyndrom vilka förekommer efter långvarig bensodiazepinanvändning. Oxazepam, som är rekommenderat vid tillfällig ångest, kan exempelvis efter långvarig användning ge upphov till abstinenssymtom av varierande grad.

Pregabalin, ett antiepileptikum som är godkänt vid generaliserad ångest (GAD) och berört under ångestavsnittet, kräver en gradvis utsättning, erfarenhetsmässig helst under lång tid (veckor–månader) för att undvika psykiska och neurologiska biverkningar.